Внутриклеточные сигнальные пути при диабетической нефропатии: новые мишени для нефропротекции

Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета (СД), ведущая причина терминальной почечной недостаточности в индустриально развитых странах. Высокая концентрация глюкозы является основным фактором, запускающим каскад метаболических нарушений в клетках клубочков и канальцев почек при СД. Влияние гипергликемии на нефроциты усугубляют продукты гликирования, ангиотензин II, трансформирующий фактор роста β, фактор роста соединительной ткани, фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и другие факторы роста. Действие этих факторов реализуется через внутриклеточные молекулярные взаимодействия (сигнальные пути), важнейшими из которых являются протеинкиназа С и митоген-активируемые киназы, цитоплазматические белки Smad, Янус-киназа, передатчики сигнала и активаторы транскрипции STAT, регулятор трансляции mTOR, ядерные рецепторы PPARα и PPARγ. Активация данных сигнальных путей определяет основные патофизиологические процессы в почках при ДН: глюкозотоксичность, окислительный стресс, хроническое воспаление низкой интенсивности, фиброгенез. Направленное воздействие на внутриклеточные механизмы передачи сигнала является новым подходом к нефропротекции при ДН. Перспективы в лечении ДН связаны, в частности, с ингибированием протеинкиназы С (рубоксистаурин), сигнального пути Smad (GW788388 и др.), сигнального пути Янус-киназа/STAT (супрессоры цитокинового сигнала SOCS1 и SOCS3, статины), mTOR (сиролимус), а также с использованием агонистов PPARα (фибраты) и PPARγ (тиазолидиндионы).

Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета (СД), ведущая причина терминальной почечной недостаточности в индустриально развитых странах [1]. Внедрение стандартов лечения ДН, основанных на жестком контроле гликемии, применении блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РААС), тщательной коррекции артериального давления и липидов, позволило достичь значительного снижения частоты ДН в некоторых специализированных центрах [2]. Тем не менее в общей популяции больных СД количество новых случаев терминальной почечной недостаточности продолжает нарастать [3].

Для улучшения эффективности лечения ДН чрезвычайно важно знать механизмы, лежащие в основе ее формирования. В последние два десятилетия исследования патогенеза ДН вышли на качественно новый уровень благодаря успехам молекулярной биологии, генетики, протеомики. Было установлено, что повреждающий эффект избытка глюкозы на почки реализуется через трансформирующий фактор роста β (TФР-β), фактор роста соединительной ткани (ФРСТ), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и другие регуляторы [4–6]. Вместе с тем были выделены факторы, оказывающие нефропротективный эффект при ДН: фактор роста гепатоцитов и костный морфогенетический протеин-7 [4, 7]. В дальнейшем усилия исследователей были направлены на расшифровку внутриклеточных молекулярных взаимодействий (т. н. сигнальных путей), посредством которых данные регуляторы оказывают свои эффекты в почках. В результате были существенно углублены представления о патогенезе ДН и найдены новые мишени для нефропротекции.

В этом обзоре обобщены данные о важнейших сигнальных путях, вовлеченных в развитие ДН, рассмотрены возможности и перспективы фармакологического влияния на эти пути с точки зрения нефропротекции. В анализ включены источники преимущественно последних 5 лет издания, индексированные в базах данных MEDLINE/PubMed и eLibrary.

Изменения внутриклеточных сигнальных путей в развитии ДН

Известно, что высокая концентрация глюкозы является основным фактором, запускающим каскад метаболических нарушений в клетках клубочков и канальцев почек при СД [4, 5]. Рассмотрим основные сигнальные пути, посредством которых глюкоза оказывает влияние на функцию почечных клеток.

Протеинкиназа С и митоген-активируемые протеинкиназы. Фермент протеинкиназа С осуществляет передачу сигналов и регуляцию обмена путем фосфорилирования сериновых и треониновых остатков в молекулах ферментов, рецепторов и других белков. Экспериментальные и клинические исследования зафиксировали активацию ряда изоформ протеинкиназы С в почках при СД [8, 9]. Эту активацию связывают с повышением уровня физиологического стимулятора протеинкиназы С диацилглицерола, который образуется в клетках в ходе гликолиза. Другими стимуляторами протеинкиназы С являются неэстерифицированные жирные кислоты, ангиотензин II, ФРЭС [10].

Патогенетическая роль протеинкиназы С при ДН связана с активацией синтеза ряда митоген-активируемых протеинкиназ, Янус-киназы и активаторов транскрипции, которые увеличивают продукцию факторов роста (прежде всего ТФР-β и ФРЭС) и компонентов внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к развитию протеинурии и нефросклероза [10].

Опыты с “нокаутированием” генов показали значение различных изоформ протеинкиназы С в патогенезе ДН. Оказалось, что у мышей с СД, у которых отсутствует α-изоформа протеинкиназы С, не происходит снижения содержания нефрина и гепарансульфата в структурах почечного фильтра, не активируется синтез ФРЭС и рецепторов ФРЭС II типа; как следствие – у таких животных медленнее нарастает альбуминурия [11, 12]. “Выключение” β-изоформы фермента уменьшает активирующий эффект глюкозы на синтез ТФР-β, препятствует развитию гипертрофии почек и клубочковой гиперфильтрации [13], но не влияет на потерю нефрина и рост альбуминурии [14]. Нокаутирование гена ε-изоформы приводит к ускоренному развитию гломерулярного и тубулоинтерстициального фиброза и быстрому нарастанию альбуминурии после развития СД [15]. Таким образом, структурно-функциональные изменения в почках, характерные для СД: гипертрофия, клубочковая гиперфильтрация, нарушение проницаемости почечного фильтра, гломерулярный и тубулоинтерстициальный фиброз, формируются с участием разных изоформ протеинкиназы С. Наряду с изоформами, реализующими патологические эффекты гипергликемии на нефроциты, существуют изоформы, активация которых может оказывать протективное действие [10].

При хронической гипергликемии эффекты глюкозы усугубляют поздние продукты гликирования (AGEs). Выделено несколько типов рецепторов к AGEs: рецепторы типа 1, 2 и 3, а также RAGE. Внутриклеточные эффекты AGEs в мезангиальных клетках связаны с продукцией активированных метаболитов кислорода, активацией митоген-активируемых протеинкиназ ERK-1/ERK-2 и ядерного транскрипционного фактора NF-kB. Через эти “посредники” AGEs индуцируют повышение экспрессии по меньшей мере 10 генов, вовлеченных в ремоделирование внеклеточного ...

И.А. Бондарь, В.В. Климонтов