Вориконазол – новый этап в терапии системных микозов

Увеличение распространенности тяжелых грибковых поражений и рост их рефрактерности к традиционно применяемым антимикотикам обусловливают необходимость разработки новых препаратов. Вориконазол – первый представитель антифунгальных препаратов класса азолов второго поколения. Высокая активность в отношении грибов рода Aspergillus и Candida, включая штаммы, резистентные к другим препаратам, а также Scedosporium, Fusarium и ряда других возбудителей делает возможным его применение при целом ряде клинических форм системных микозов. В проведенных рандомизированных клинических исследованиях показана достаточно высокая эффективность вориконазола при грибковых инфекциях, вызванных вышеупомянутыми патогенами. Важными положительными характеристиками вориконазола являются возможность применения ступенчатым режимом (сначала внутривенно, затем внутрь) и хороший профиль безопасности.

Введение

Значительный рост частоты встречаемости системных грибковых инфекций в последние годы обусловлен целым рядом факторов, прежде всего возрастанием иммуноскомпрометированной популяции пациентов. Это связано с широким применением современной высокодозной химиотерапии онкологических заболеваний, развитием и внедрением в практическую медицину трансплантологии, пандемией ВИЧ–инфекции. Нельзя обойти вниманием и ряд сопутствующих факторов: применение инвазивных устройств и инородных материалов, обширные хирургические вмешательства, массивную антибактериальную терапию и некоторые другие [1].

Основными возбудителями как поверхностных, так и инвазивных микозов остаются грибы рода Candida, а также Aspergillus fumigatus и Cryptococcus neoformans. Вместе с тем существует четкая тенденция к росту частоты инфекций, обусловленных резистентными к наиболее широкоприменяемым антимикотикам видами (Fusarium spp., Scedosporium spp., Zygomycetes и др.) [2]. Другой серьезной проблемой является появление штаммов Candida spp., в частности C. glabrata и C. krusei, резистентных к азолам первого поколения, и некоторых видов со сниженной чувствительностью к амфотерицину В (C. lusitaniae, C. guilliermondii) [3, 4]. Повышается частота рефрактерных случаев инвазивного аспергиллеза, устойчивых к стандартной терапии амфотерицином В и итраконазолом, в т. ч. и у пациентов без выраженного нарушения иммунного статуса [5].

Сегодня для терапии инвазивных микозов применяют следующие препараты: амфотерицин В и его липидные формы (липосомальный амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, коллоидную дисперсию амфотерицина В), азолы первого поколения (кетоконазол, итраконазол и флуконазол), эхинокандины (каспофунгин). Несмотря на широкий спектр активности, применение обычного амфотерицина В, как правило, сопровождается нефротоксическими проявлениями и инфузионными реакциями. Для решения этих проблем были созданы его липидные формы, однако при их применении также могут наблюдаться реакции на введение препарата, хотя частота проявлений нефротоксичности заметно ниже.

Другим антимикотикам свойственны следующие недостатки: отсутствие пероральной формы и активности в отношении криптококока у каспофунгина; малое количество данных о безопасности парентеральной формы итраконазола; ограниченный спектр активности флуконазола, несмотря на его высокую эффективность при лечении дрожжевых форм грибковых инфекций [6].

Одним из наиболее значимых этапов в совершенствовании терапии системных микозов стало появление триазолов второго поколения – вориконазола, позаконазола и равуконазола, из которых на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован только вориконазол. Целью их разработки было получение препаратов для терапии тяжелых жизнеугрожающих системных микозов у иммуноскомпрометированных пациентов. Принципиальным отличием вориконазола от его предшественника – флуконазола – является высокая активность в отношении грибов рода Aspergillus spp., Fusarium spp. и Scedosporium apiospermum, а также подавляющего большинства патогенных дрожжей, прежде всего Candida spp., в т. ч. штаммов, резистентных к азолам первого поколения [7].

Структура и механизм действия

Вориконазол является производным флуконазола, в молекуле которого один из компонентов триазольного кольца замещен флюоропиримидиновой группой, что способствует расширению спектра активности. Кроме того, добавление метильной группы к пропанололовой боковой цепи обеспечивает фунгицидную активность вориконазола в отношении мицелиальных грибов, отсутствующую у флуконазола [8, 9].

Механизм действия вориконазола, подобно другим азолам, связан с ингибированием фермента 14 альфа–стеролдеметилазы, играющего ключевую роль в биосинтезе эргостерола. Степень ингибирования фермента является дозозависимой и варьируется среди различных азолов. Это было продемонстрировано, в частности, на примере A. fumigatus, в отношении которого большее сродство вориконазола приводит к снижению показателей МПК более чем в десятки раз по сравнению с флуконазолом. Вориконазол также сильнее ингибирует 14 альфа–деметилазу C. krusei, возможно за счет его контакта с большим количеством аминокислот фермента. Не исключено, что еще одним элементом механизма действия вориконазола является разрушение хитин–синтетазы, приводящее к истончению и расслоению клеточной стенки, что было отмечено в исследованиях C. albicans и C. krusei [10–12].

Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия

Вориконазол выпускается в лекарственных формах для перорального и парентерального введения. После приема внутрь максимальные плазменные концентрации создаются через два часа. Препарат быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), причем уровень рН не влияет на его всасывание (в отличие от итраконазола). Биодоступность при приеме внутрь за час до или через час после еды составляет 96 %. Жирная пища сниж...

!-->

А.В. Веселов