Восстановление репродуктивной функции у женщин после лечения не­ходжкинских лимфом

Цель: Провести анализ состояния менструальной и репродуктивной функций женщин, прошедших лечение неходжкинских лимфом (НХЛ).
Материалы и методы: В исследование были включены 39 женщин с диагнозом НХЛ. Все пациентки на момент проведения исследования находились в ремиссии. Опрос большинства пациенток с целью сбора ретроспективных данных проводился по телефону и по данным амбулаторных карт.
Результаты: Забеременевшие женщины проводили от 3–4 до более чем 11 курсов лечения. Одна пациентка, прошедшая 14 курсов химиотерапии, не восстановила менструальную функцию; тем не менее, единичного наблюдения недостаточно для достоверного установления зависимости. Схемы лечения в подавляющем большинстве случаев подразумевали использование препаратов, обладающих высокой степенью гонадотоксичности (циклофосфамид – в 94,87% случаев, доксорубицин и препараты платины – в 89,74%). Наиболее часто используемый режим среди исследуемой когорты – R-CHOP. У 82,05% больных после окончания лечения восстановился регулярный менструальный цикл. Из них 46,88% с целью медикаментозной защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и 9,38% – агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). У 16,66% женщин, получавших КОК, после лечения наступила стойкая аменорея; в подгруппе женщин, получавших агонисты ГнРГ, не было отмечено аменореи ни у одной пациентки. Период возобновления менструальной функции после окончания лечения составил в среднем 2,41 месяца. У 62,07% женщин, получавших КОК, цикл восстановился сразу или в течение 1 месяца. Для пациенток, принимавших агонисты ГнРГ, был характерен более длинный интервал в 1–2 месяца. У 34,48% женщин в дальнейшем отмечались эпизоды дисфункции яичников по типу олигоменореи. У 82,76% женщин, восстановивших менструации, наступила самостоятельная беременность в период от 24 до 54 месяцев после окончания полихимиотерапии. Доля бесплодия среди пролечившихся пациенток повысилась с 10,26 до 23,07%.
У 2 пациенток беременность наступила с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.
У части пациенток степень снижения овариального резерва диктовала необходимость использования донорских ооцитов.
Заключение: Решающими факторами восстановления менструальной функции после проведенной терапии по поводу НХЛ являются: возраст пациентки, высокие показатели овариального резерва, длительность и дозы проводимой химиотерапии. Восстановление менструальной функции не в каждом случае означает восстановление репродуктивной функции. Медикаментозная защита яичников не исключает полностью гонадотоксичного влияния полихимиотерапии. В связи с этим важно обследование онкологических пациенток у врача акушера-гинеколога не только после постановки диагноза, но и по завершении лечения. Только сотрудничество в ведении пациента онкологов и акушеров-гинекологов может способствовать корректному прогнозированию, снижению потери репродуктивной функции и полноценному информированию пациента относительно репродуктивных перспектив.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – гетерогенная группа злокачественных новообразований, происходящих из 2 типов лимфоцитов (B- и T-лимфоциты) на разных стадиях дифференцировки [1]. Чаще всего опухоль возникает и/или диагностируется в лимфоидных тканях (лимфатические узлы, селезенка, костный мозг). Наиболее часто встречаемые экстранодальные опухоли локализованы в коже, желудочно-кишечном тракте и в центральной нервной системе [2].

Лимфома Ходжкина представляет собой В-клеточную лимфому с выраженным реактивным полиморфноклеточным окружением (клетки Ходжкина, Березовского–Штернберга, лакунарные, мумифицированные, LP-клетки), характеризующимся единым иммунофенотипом (CD-30, CD-15, PAX-5). Часто клетки опухоли содержат вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ). Все остальные виды лимфопролиферативных заболеваний (до 90%) объединяются в общую группу неходжкинских лимфом (НХЛ). Среди возможных этиологических факторов упоминаются не только ВЭБ, но и другие инфекционные агенты, а также травматические воздействия, генетические и аутоиммунные заболевания; самым доказанным фактором развития патологического процесса является иммуносупрессия.

Группа гемобластозов является первой по частоте среди онкологических заболеваний у пациентов до 30 лет. По данным Российского центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии за 2019 г., НХЛ в 11,64% случаев диагностируются в возрасте от 20 до 35 лет, лимфогранулематоз – в 26,92% случаев [3]. Темпы заболеваемости НХЛ растут – прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 13,32%.

Характер заболевания при разных формах НХЛ может варьироваться от индолентного течения (вялотекущий, неагрессивный процесс) при фолликулярной лимфоме до более агрессивных форм диффузной В-крупноклеточной лимфомы и лимфом Беркитта. НХЛ, в отличие от лимфомы Ходжкина, протекают в основном бессимптомно и поэтому проявляются поздно, с широко распространенным заболеванием и требуют более агрессивного лечения.

Основным методом лечения НХЛ является химио­терапия. Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. При этом средний возраст смерти женщин с лимфопролиферативными заболеваниями в России за 2019 г. составил 67,6 года, а статистические данные указывают на повышение эффективности лечения (прежде всего благодаря совершенствованию протоколов лечения, в том числе внедрению таргетной терапии). По данным American Cancer Society (Американского онкологического сообщества), пятилетняя выживаемость при НХЛ составляет от 65 до 84%, в зависимости от степени распространенности злокачественного процесса [4]. Эффективное лечение у пациентов женского пола обуславливает повышение частоты выживаемости, что делает актуальным вопрос о влиянии высокодозной химиотерапии на показатели овариального резерва у столь молодой когорты пациентов и о возможности реализации репродуктивной функции после лечения.

Мультидисциплинарный подход онкологов и акушеров-гинекологов к лечению онкологических заболеваний, в частности НХЛ, позволяет информировать молодых пациенток о рисках снижения овариального резерва еще до начала лечения. Возможность выбора препаратов для минимизации гонадотоксичного эффекта полихимиотерапии (ПХТ) (комбинированные оральные контрацептивы (КОК), агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ)), а также предварительная овариальная стимуляция с целью витрификации полученных ооцитов должны быть доступны еще до начала лечения онкологического заболевания [5]. Только так можно обеспечить полноценное планирование реализации репродуктивной функции после достижения ремиссии. В последнее время намечена тенденция к увеличению числа консультаций таких пациентов у акушеров-гинекологов [6], что повышает информированность женщин и позволяет им принимать взвешенное решение о мерах, направленных на сохранение фертильности [7].

Вместе с тем важнейшим и нерешенным на сегодняшний день является вопрос прогнозирования дальнейшей репродуктивной функции больных с НХЛ, прошедших химиотерапевтическое лечение. Решение этого вопроса позволило бы формировать персонифицированные программы для каждой пациентки и, несомненно, обеспечило бы реализацию репродуктивной функции заболевших молодых женщин.

В связи с этим целью настоящего исследования было провести анализ состояния менструальной и репродуктивной функции женщин, прошедших лечение НХЛ.

Материалы и методы

В исследование были включены 39 женщин с диагнозом НХЛ. Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Возраст женщин на момент постановки диагноза НХЛ составил 24 (20;27) года. Пять пациенток были моложе 18 лет, двое из них не достигли менархе. Все пациентки на момент проведения исследования находились в ремиссии. Опрос большинства пациенток с целью сбора ретроспективных данных проводился по телефону и по данным амбулаторных карт (стадия и форма НХЛ, оценка менструального статуса до и после ПХТ, применение КОК или аГнРГ во время ПХТ, режим ПХТ, ...

Дмитриева И.Е., Назаренко Т.А., Бурдули А.Г., Полушкина Е.С., Хохлова С.В.