Фарматека №10 / 2021
Возможность применения глюкокортикоидов у стационарных пациентов с тяжелой формой COVID-19
1) Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии, Челябинск, Россия;
2) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Системные глюкокортикоиды (ГК) при использовании пациентами с тяжелой формой новой короновирусной инфекции (COVID-19) и критически больными пациентами, находящимися на кислородной поддержке, снижают смертность и предотвращают прогрессирование заболевания. Это доказано в систематических обзорах клинических исследований и рекомендуется руководствами ВОЗ, МЗ РФ, органами здравоохранения других государств. Системные ГК следует рекомендовать только пациентам, находящимся на кислородной поддержке, и их не следует рекомендовать пациентам, не нуждающимся в кислородотерапии. Нами обнаружено недостаточно исследований по сравнению ГК с ингибиторами рецептора интерлейкина-6 или янус-киназы, чтобы говорить о превосходстве той или иной стратегии, но в отсутствие этих биологических препаратов ГК могут рассматриваться как альтернатива для тяжелых пациентов с COVID-19 на кислородной поддержке.
Введение
Глюкокортикоиды (син.: кортикостероиды, глюкокортикостероиды, далее – ГК) – класс препаратов, формирующий несколько групп анатомо-терапевтически химической (АТХ) классификации, одна из которых, H02AB, относится к кортикостероидам системного применения. В настоящий момент на уровне сотрудничающего центра по методологии лекарственной статистики ВОЗ (Осло, Норвегия) в группу включено 16 препаратов [1], однако, согласно обнаруженным литературным источникам, в терапии новой коронавирусной инфекции применяются три препарата: преднизолон, дексаметазон и метилпреднизолон (МП).
Являясь синтетическими аналогами гормона коры надпочечников кортизола и его активного метаболита кортизона, данные препараты оказывают противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действия. ГК взаимодействуют со специфическими цитоплазматическими рецепторами с образованием комплекса, проникающего в ядро клетки и стимулирующего синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, которая индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина и ядерных факторов, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, и др. [2–4]. Влияние на синтез ядерных факторов (nFκB, AP-1 и др.) опосредует другие эффекты ГК, в т.ч. изменение продукции интерлейкинов.
Цитокиновый шторм – каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может приводить к избыточному иммунному ответу, повреждению органов и тканей [5]. Еще до 2020 г. установлено, что ГК способны подавлять цитокиновый шторм [6], а с 2020 г. данная группа получила широкое распространение в лечении пациентов с короновирусной инфекцией (COVID-19) для борьбы с цитокиновым штормом [7].
Целью данного обзора стало установление целесообразности использования системных ГК пациентами с тяжелым и критическим течением COVID-19. Мы не рассматривали исследования эффективности ГК для пациентов с легкой и средней степенями тяжести, а также исследования, в которых не анализировались данные подгрупп в зависимости от тяжести течения.
Клинические исследования глюкокортикоидов при COVID-19
Нами обнаружено несколько мета-анализов по применению ГК в отношении пациентов с тяжелым COVID-19. Целью первого исследования, опубликованного в сентябре 2020 г., стало изучение связи между приемом ГК и смертностью среди тяжелобольных пациентов с COVID-19 [11]. Данный мета-анализ лег в основу рекомендаций ВОЗ по использованию ГК в терапии COVID-19. В мета-анализ включили пациентов, принимавших системные дексаметазон, гидрокортизон или МП (n=678), и пациентов группы стандартного лечения или плацебо (n=1025). Первичным критерием оценки была смертность от всех причин через 28 дней после рандомизации. Вторичным критерием в анализе считали серьезные нежелательные явления. Средний возраст пациентов составил 60 лет (межквартильный размах, 52–68 лет), большинство пациентов были мужчинами – 1215 (71,3%). Риск систематической ошибки оценен как «низкий» для 6 из 7 включенных клинических исследований (КИ), к одному исследованию выдвинуты замечания из-за выбранного метода рандомизации. В пяти КИ сообщалось о величине смертности через 28 дней, в одном – через 21 и еще в одном – через 30 дней. Было зарегистрировано 222 случая смерти в группе ГК и 425 – в группе стандартной терапии или плацебо (отношение шансов [OR] = 0,66 (95% ДИ: 0,53–0,82; р<0,001). Анализ подгрупп обнаружил, что для дексаметазона (n=1282) по сравнению с обычным лечением или плацебо OR= 0,64 (95% ДИ: 0,50–0,82; р<0,001), для гидрокортизона (n=374) OR=0,69 (95% ДИ: 0,43–1,12; р=0,13), для МП (n=47) OR=0,91 (95% ДИ: 0,29–2,87; р=0,87). В 6 КИ, в которых сообщалось о развитии серьезных нежелательных явлений, 64 события произошли с 354 пациентами группы ГК и 80 – с 342 пациентами, рандомизированными в группы стандартного лечения или плацебо. В данном мета-анализе сделаны выводы, согласно которым для тяжелобольных пациентов с COVID-19 прием системных ГК по сравнению со стандартным лечением или плацебо был связан с более низкой (28-дневной) смертностью от всех причин [11].
В руководстве ВОЗ, в основе которого лежит указанный мета-анализ, приведены следующие результаты: различие в 28-дневной смертности для критических пациентов – 87 на 1000 пациентов (95% ДИ: 41–124), для тяжелобольных – 67 на 1000 пациентов (95% ДИ: 27–100), потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) – 30 на 1000 пациентов (95% ДИ: 8–48), для нетяжелых степеней заболевания разли...
