Фарматека №12 / 2021
Возможности дапаглифлозина в кардио-рено-метаболической протекции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него
1) Эндокринологический диспансер ДЗМ, Россия;
2) Больница города Московский ДЗМ, Россия
Препараты класса ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) в течение длительного времени применялись как сахароснижающие. В основе сахароснижающего эффекта данного класса препаратов лежит преимущественное селективное обратимое ингибирование НГЛТ-2, приводящее к снижению реабсорбции глюкозы и натрия из клубочкового фильтрата в почечных канальцах, выведению глюкозы и натрия с мочой и осмотическому диурезу. Дапаглифлозин, первый представитель класса иНГЛТ-2, который был зарегистрирован на территории РФ, подробно изучен на пациентах с СД 2 типа (СД2). Дальнейшее изучение эффектов иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 показало их дополнительное положительное влияние на сердечно-сосудистые и почечные исходы. По результатам мета-анализа трех крупных рандомизированных клинических исследований (DECLARE-TIMI-58 [дапаглифлозин], EMPA-REG OUTCOME [эмпаглифлозин] и CANVAS [канаглифлозин]) частоты сердечно-сосудистых и почечных исходов в объединенной популяции пациентов с СД2 (n=34322) установлено, что применение иНГЛТ-2 ассоциировано со снижением относительного риска значимых сердечно-сосудистых событий (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт, сердечно-сосудистая смерть) на 11%, госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 31% и прогрессирования почечной недостаточности на 45%. В конце апреля 2021 г.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило дапаглифлозин для снижения риска почечных и сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), подверженных риску прогрессирования заболевания независимо от того, страдают ли они СД. Это делает дапаглифлозин первым иНГЛТ2, одобренным для лечения ХБП у взрослых пациентов независимо от диабетического статуса.
Введение
Препараты класса ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) в течение длительного времени применялись как сахароснижающие. Родоначальником данного класса препаратов стал флоризин, который был выделен из коры яблони в 1835 г. и вначале применялся для лечения лихорадки, малярии и других инфекционных заболеваний. Глюкозурический эффект препарата был выявлен много лет спустя [1].
В России для лечения пациентов с СД2 в 2014 г. были зарегистрированы дапаглифлозин и эмпаглифлозин, в 2015 г. – канаглифлозин, в 2019 г. – ипраглифлозин и эртуглифлозин.
В основе сахароснижающего эффекта данного класса препаратов лежит преимущественное селективное обратимое ингибирование натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (НГЛТ-2), приводящее к снижению реабсорбции глюкозы и натрия из клубочкового фильтрата в почечных канальцах, выведению глюкозы и натрия с мочой и осмотическому диурезу [2, 3].
Как известно, в норме вся отфильтрованная в почечных клубочках глюкоза подвергается реабсорбции в почечных канальцах, поэтому глюкоза в моче не присутствует [5]. НГЛТ-2 расположен в начальном сегменте S1 проксимальных почечных канальцев и реабсорбирует порядка 80–90% отфильтрованной глюкозы. НГЛТ-1, расположенный в сегменте S2/S3 проксимального канальца, реабсорбирует оставшиеся 10–20% [6]. В α-клетках поджелудочной железы и в мозжечке был обнаружен НГЛТ-2, тогда как НГЛТ-1 более широко распространен в почках, кишечнике, сердце, легких и скелетных мышцах. При концентрации глюкозы в плазме выше порога глюкозурии 10 ммоль/л фильтрованная глюкоза начинает выводится с мочой. У пациентов с СД наблюдается повышение порога глюкозурии и возрастание реабсорбции глюкозы в почках. Последняя связана с усилением экспрессии НГЛТ-2 с целью предотвращения потери глюкозы как энергетического субстрата и вносит свой вклад в многофункциональный патогенез гипергликемии при СД [6, 7]. Ингибирование НГЛТ-2 препаратами класса иНГЛТ-2 имеет инсулин-независимый характер и не связано с инсулин-секретирующей способностью β-клеток поджелудочной железы, что позволяет продолжать их применять в т.ч. и пациентам с истощенным инсулярным аппаратом после потери эффективности стимуляторов секреции инсулина – ингибиторов дипептидилпетидазы 4-го типа (иДПП4), агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арПП-1), препаратов сульфонилмочевины и меглитинидов [5, 8].
Результаты клинических исследований иНГЛТ-2
Глюкозоснижающий эффект иНГЛТ-2 зависит от концентрации глюкозы в плазме, а также от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Поэтому эффективность индуцированной препаратом глюкозурии будет выше у лиц с высокой гипергликемией при относительно сохранной функции почек. Сахароснижающие эффекты иНГЛТ-2 уменьшаются у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и почти отсутствуют при рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [4].
В связи с этим целесообразно добавление препаратов класса иНГЛТ-2 в схему сахароснижающей терапии СД2 на ранних стадиях заболевания, когда функция почек у пациентов еще сохранена и рСКФ имеет более высокие показатели [10].
По данным систематического обзора и мета-анализа, в который были включены 45 исследований сравнения иНГЛТ-2 с плацебо (n=11 232) и 13 исследований сравнения иНГЛТ-2 с активными препаратами (n=5175), показано, что иНГЛТ-2 снижают уровень HbA1c у пациентов с СД2 [11].
Дапаглифлозин, первый представитель класса иНГЛТ-2, который был зарегистрирован на территории РФ, подробно изучен у пациентов с СД2. Программа исследований дапаглифлозина позволила получить убедительные данные об эффективности и безопасности препарата для улучшения гликемического контроля как в качестве монотерапии, так и для комбинированного применения с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, иДПП-4, арГПП-1 (эксенатидом пролонгированного действия) и препаратами инсулина [9, 12].
Дальнейшее изучение эффектов иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 показало их дополнительное положительное влияние на сердечно-сосудистые и почечные исходы. По результатам мета-анализа трех крупных рандомизированных клинических исследований [DECLARE-TIMI-58 (дапаглифлозин), EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин) и CANVAS (канаглифлозин)] частоты сердечно-сосудистых и почечных исходов в объединенной популяции пациентов с СД2 (n=34322) установлено, что применение иНГЛТ-2 ассоциировано со снижением относительного риска значимых сердечно-сосудистых событий (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт, сердечно-сосудистая смерть) на 11%, госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) на 31% и прогрессирования почечной недостаточности на 45%. При этом снижение риска развития значимых сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) было достоверным только для пациентов с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ). Влияние же иНГЛТ-2 на частоту госпитализаций по поводу СН не зависело от наличия у пациентов АССЗ или предшествовавшей СН. Аналогично замедление прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) не зависело от...
