Возможности применения афлиберцепта при лечении больных метастатическим колоректальным раком

Обоснование. Афлиберцепт является рекомбинантным белком для нескольких ростовых факторов, связывающим VEGFА и В, а также PlGF, чем и обусловлен его антиангиогенный эффект. Цель исследования: клиническая оценка эффективности и безопасности применения афлиберцепта пациентам с метастатическим колоректальным раком (КРР). Методы. Проанализированы данные о лечении 50 пациентов с исходно метастатическим и генерализованным КРР. В исследование были включены больные в удовлетворительном общем состоянии (ECOG <2), после прогрессирования – на оксалиплатин-содержащей химиотерапии в случае генерализации процесса; время до прогрессирования составило не менее 6 месяцев после завершения адъювантного лечения. Препарат вводился внутривенно в дозе 4 мг/кг 1 раз в 14 дней в сочетании с режимом FOLFIRI. Оценивали непосредственный клинический эффект, общую и безрецидивную выживаемость, нежелательные явления на фоне противоопухолевой терапии. Результаты. Объективный эффект на фоне проводимой терапии составил 16,7%, контроль над опухолью был достигнут в 70,9% случаев. В тех случаях, когда афлиберцепт назначался во 2-й линии терапии, отмечена более частая регистрация объективного эффекта, чем при его применении в 3-й и последующих линиях. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 6,3 (2–18) месяца, медиана общей выживаемости – 17,1 (2–48). Наиболее частым нежелательным явлением, в 14% случаев послужившим причиной отмены афлиберцепта, стала артериальная гипертензия. Заключение. Полученные объективный эффект и безрецидивная выживаемость при применении афлиберцепта больными КРР были сопоставимыми с данными предыдущих исследований, при этом, чем раньше назначался препарат, тем выше был процент объективных ответов не лечение. Данные по общей выживаемости превосходили результаты регистрационного исследования для общей популяции больных. Вероятно, это связано с тем, что в группу исследования не входили пациенты с такими неблагоприятными прогностическими факторами, как низкий функциональный статус и прогрессирование после адъювантного лечения в течение 6 месяцев. Из клинически значимых проявлений токсичности следует выделить артериальную гипертензию. Персонифицированный подход к отбору пациентов для терапии афлиберцептом с учетом факторов риска развития нежелательных негематологических явлений 3–4-й степеней, вероятно, позволит снизить число осложнений без потери эффективности.

Введение

Препараты антиангиогенного действия получили широкое распространение в лекарственной терапии метастатического колоректального рака (мКРР). Из препаратов этой группы при данной нозологии в настоящее время применяются бевацизумаб – моноклональное антитело, связывающее VEGFA; рамуцирумаб – моноклональное антитело к экстрацеллюлярному домену VEGFR2; регорафениб – ингибитор тирозинкиназ VEGFR1-3, и афлиберцепт – рекомбинантный белок для нескольких ростовых факторов, связывающий VEGFА и В, а также PlGF. При этом молекула афлиберцепта обладает большей связующей способностью по сравнению с бевацизумабом в отношении VEGFA [1].

По результатам рандомизированного исследования VELOUR (2011) афлиберцепт зарегистрирован в комбинации с режимом FOLFIRI для терапии больных мКРР при прогрессировании болезни на фоне оксалиплатин-содержащей химиотерапии. Было показано, что добавление афлиберцепта к химиотерапии позволяет достоверно увеличить частоту объективного эффекта с 11,8 до 19,8%, время до прогрессирования заболевания – с 4,6 до 6,9 месяца и медиану общей выживаемости (ОВ) – с 12,0 до 13,5 месяца. [2]. При этом пациенты, получавшие бевацизумаб в первой линии лечения, также получали клиническое преимущество от назначения афлиберцепта в отношении продолжительности жизни.

К неблагоприятным прогностическим факторам в плане неэффективности терапии в исследовании VELOUR отнесены прогрессирование болезни в течение 6 месяцев с момента окончания адъювантной терапии, низкий функциональный статус пациента (ECOG 2), поражение метастазами ≥2 областей.

Данные реальной клинической практики не всегда согласуются с результатами регистрационных исследований. Это обусловлено тем, что данные тщательно отобранных когорт пациентов для рандомизированных исследований трудно экстраполировать на общую популяцию больных [3]. Так, в исследовани ASQoP (Италия) введение афлиберцепта прекращалось в связи с токсичностью значительно чаще, чем в исследовании VELOUR (27,5%), наблюдались кровотечения 1–2-й степеней (30,5%) [4]. В испанском исследовании была выше частота дисфонии и протеинурии, а также отмечена прямая взаимосвязь между развитием артериальной гипертензии (АГ) и уменьшением риска прогрессирования [5]. В другом европейском исследовании афлиберцепт продемонстрировал лучшую переносимость, частота регистрации объективного эффекта составила 33%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляла 6,9 месяца, медиана ОВ – 14,5 [6]. Возраст и предшествовавшая терапия моноклональными антителами не повлияли на эффективность изучаемой комбинации [7]. В небольшом исследовании из США, несмотря на то, что, как и в России, большинству больных афлиберцепт назначался не только во 2-й линии, но и на более поздних этапах лечения, медиана ВБП составила 8 месяцев, а частота нежелательных явлений была аналогичной данным VELOUR [8].

В 2019 г. опубликованы результаты многоцентрового ретроспективного исследования по оценке токсичности и эффективности терапии комбинацией FOLFIRI и афлиберцепта при мКРР в РФ. Частота объективных эффектов (20,3%), ВБП (6 месяцев) и частота отмены афлиберцепта в связи с токсическими реакциями ...

Л.Ю. Владимирова, Н.А. Абрамова, И.Л. Попова, А.Э. Сторожакова, К.А. Новоселова, Н.М. Тихановская, Л.А. Рядинская, А.А. Льянова, В.С. Мягкова, М.А. Теплякова, С.Н. Кабанов, Е.А. Калабанова, Н.Ю. Саманева, А.В. Тишина, Л.К. Страхова, М.О. Ежова