Возможности профилактики преэклампсии: сегодня и завтра

Целью настоящего обзора послужило освещение современных и будущих возможностей медицины в профилактике преэклампсии (ПЭ) и плацента-ассоциированных осложнений (ПАО). ПЭ остается одной из значимых причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, обусловливает массу преждевременных родов. Актуальность проблемы ПЭ и ПАО вызвана прежде всего отсутствием эффективного лечения при развернутой клинической симптоматике, а также необходимостью в таких случаях проводить прерывание беременности независимо от срока гестации и прогноза для плода. В связи с этим большое значение для клинической практики приобретает профилактика ПЭ. В обзоре представлена современная концепция патогенеза ПЭ, освещены ключевые моменты нарушений в системе гемостаза, приводящие к развитию клинической симптоматики и ПЭ. Также показано, что дисбаланс между уровнем тромбоксана и эндотелиального простациклина, а также между количеством про- и антиангиогенных факторов у беременных с ПЭ может быть рассмотрен как терапевтическая мишень при профилактике и лечении ПЭ, обоснованно назначение антиагрегантов и антикоагулянтов для профилактики ПЭ. Современные систематические обзоры и мета-анализ показали определенную эффективность антиагрегантов и антикоагулянтов в профилактике ПАО. В обзоре освещена роль дефицита некоторых нутриентов в развитии ПАО и дотации фолатов для их профилактики. Приведенные данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день существуют методы профилактики ПАО, которые позволяют значимо снижать их вероятность на 17–30% у беременных с высоким риском этой акушерской патологии. Однако полного предупреждения и эффективного лечения ПАО на этапе развернутой клинической симптоматики на сегодняшний день не разработано, что приводит к прерыванию беременности в ранние сроки, к перинатальной заболеваемости и смертности. Поэтому разработка новых методов лечения, которые полностью предотвращают или излечивают ПЭ, была бы серьезным достижением для практического акушерства. В обзоре представлены основные направления научных разработок в этом направлении, в частности клинические исследования препаратов, которые позволяют снижать секрецию sFlt-1 и растворимого эндоглина, таким образом излечивать эндотелиальную дисфункцию при ПЭ.

Введение

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой одну из серьезных и нерешенных проблем современного акушерства, поскольку является одной из причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у матери и ее ребенка в отсроченном периоде [1, 2]. Эффективного лечения ПЭ на сегодняшний день не разработано, поэтому на практике наиболее существенной является профилактика этого акушерского осложнения. Многие авторы выделяют не только ПЭ, но и плацента-ассоциированные осложнения (ПАО) или «материнский плацентарный синдром», который включает как ПЭ, так и внутриутробную задержку роста плода. Патогенез этих осложнений, по-видимому, сходный [3], поэтому подходы к профилактике могут быть одинаковыми.

Целью настоящего обзора является освещение современных и будущих возможностей медицины в профилактике ПЭ и ПАО.

Основные аспекты патогенеза ПЭ и пути ее профилактики

Патогенез ПЭ и ПАО до конца не изучен, однако установлено, что ПЭ является акушерским осложнением, вторичным по отношению к плацентарной дисфункции. Первоначально изменяется ремоделирование сосудистой сети матки, что приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты. Гипоксия плаценты и окислительный стресс постепенно приводят к генерализованной дисфункции ворсинчатого трофобласта. Эта плацентарная дисфункция вызывает высвобождение в материнский кровоток различных факторов, в т.ч. антиангиогенных (свободных радикалов, окисленных липидов, цитокинов, sFlt-1, растворимого эндоглина – sENG), которые вызывают генерализованную эндотелиальную дисфункцию (ЭД), приводя к появлению клинической симптоматики ПЭ [4].

При неосложненной беременности существует баланс между уровнем тромбоксана (активатор тромбоцитов и вазоконстриктор) и эндотелиального простациклина (ингибитор тромбоцитов и вазодилататор). Это равновесие регулирует агрегацию тромбоцитов и периферическую вазореактивность во время беременности и поддерживает удовлетворительный маточно-плацентарный кровоток [5]. ПЭ связана с недостаточной внутрисосудистой выработкой простациклина, вазодилататора, и с избыточной продукцией тромбоксана, вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов. Показано, что этот дисбаланс появляется очень рано – с 13 недель беременности у беременных с высоким риском ПЭ [6].

ЭД при ПЭ усиливает перекисное окисление эндотелиальных липидов и снижает антиоксидантную защиту. Перекисное окисление липидов активирует циклооксигеназу и ингибирует простациклинкинтазу, вызывая быстрый дисбаланс в соотношении тромбоксан/простациклин в пользу тромбоксана [5]. Тромбоксан способствует системной вазоконстрикции, которая в этом случае не компенсируется сосудорасширяющим действием простациклинов, т.к. их выработка резко снижена.

Дисбаланс тромбоксан/простациклин можно устранить путем применения антиагрегантов. Эти данные привели к предположению, будто антиагреганты, в частности низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), могут предотвратить или отсрочить развитие ПЭ.

Так, АСК блокирует секрецию тромбоксана из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы, следовательно, тормозит агрегацию тромбоцитов [7]. Необходимо отметить, что при этом АСК не изменяет секрецию эндотелиального простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие [8], способствуя системной вазодилатации. E. Scazzocchio et al. (2017) показали, что АСК не влияет на трофобластическую инвазию [9].

У дипиридамола несколько другой механизм антиагрегантного действия: он повышает уровень циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, вызывая кальций-блокирующий эффект и блокирование агрегации тромбоцитов [10].

Известно, что в патогенезе ПЭ ведущее значение имеет патологическая секреция sFlt-1, которая является растворимой формой рецептора VEGF (Vascular endothelial growth factor) и, связываясь с фактором роста плаценты (PlGF – placental growth factor) и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ведет себя как мощный антиангиогенный фактор [11]. Исследования последних лет показали, что антиагреганты оказывают ингибирующее влияние на экспрессию sFlt-1, проявляя таким образом проангиогенную активность [12].

Возможности профилактики ПАО в клинической практике

Поскольку публикаций, посвященных эффективности антиагрегантов в профилактике ПЭ, достаточно много, наибольший интерес представляют систематические обзоры, которые охватывают большой объем публикаций, значительное число больных и позволяют сделать достоверные выводы.

Одна из последних публикаций такого рода – систематический обзор L. Duley et al., в котором изучалась эффективность использования антиагрегантов для профилактики ПЭ [13]. В данный анализ включены результаты 77 исследований, общее число пациенток с высоким риском ПЭ составило 40 2...

В.М. Гурьева, А.А. Травкина, М.О. Матвеев, Л.С. Морохотова, Ю.Б. Котов, Т.А. Семенова