Вторичные тромботические микроангиопатии

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) – клинико-морфологический синдром, относящийся к спектру заболеваний с эндотелиальным повреждением в качестве этиологического фактора. В статье рассматриваются вопросы классификации, особенности и патогенез вторичных ТМА, стратегии современной диагностики и лечения. Клиническая картина вторичных ТМА не имеет специфических черт. Условием постановки клинического диагноза ТМА является наличие как минимум двух симптомов: тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии. Развитие вторичных ТМА связано с широким спектром различных заболеваний и состояний, рассмотренных в данном обзоре. Наиболее важно вовремя распознать их, т.к. это значительно улучшает прогноз. Своевременная диагностика и лечение ТМА, ассоциированной с беременностью, показывают хорошие результаты. С другой стороны, прогноз при ТМА, ассоциированной с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, и ТМА, ассоциированной с химиотерапией, остается неудовлетворительным. В настоящее время не существует общепринятых стандартов лечения вторичных ТМА.

Введение

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) – этиологически гетерогенный клинико-морфологический синдром, характеризующийся поражением сосудов микроциркуляторного русла.

Гистологически ТМА – это особый тип повреждения микрососудов, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала с образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей [1].

ТМА проявляется тромбоцитопенией, возникающей вследствие усиленного потребления тромбоцитов при образовании множественных микротромбов, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз), лихорадкой и в зависимости от вовлечения того или иного участка сосудистого русла – почечной недостаточностью, кардиальными осложнениями, дыхательной недостаточностью, нарушениями зрения, панкреатитом, ишемией кишечника [1]. До появления эффективных методов лечения смертность была высокой, достигая 72–94%.

ТМА классифицируют на первичные и вторичные. Первичные ТМА включают тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, типичный и атипичный гемолитико-уремический синдром (ГУС).

Первичные ТМА

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

В основе патогенеза ТТП лежит дефицит металлопротеиназы ADAMTS13 (а disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type I motif 13), которая в норме расщепляет образуемые эндотелием крупные мультимеры фактора Виллебранда (VWF – von Willebrand factor). Дефицит этого фермента приводит к циркуляции в плазме крови пациентов сверхкрупных мультимеров VWF с образованием в системе микроциркуляции тромбов. Дефицит ADAMTS13 может быть обусловлен мутациями в гене ADAMTS13 при редких врожденных формах ТТП (синдром Upshaw–Schulman) или появлением в циркуляции аутоантител к ADAMTS13, являющихся его ингибиторами, что имеет место при более часто встречаемых приобретенных формах ТТП.

Отличительные особенности ТТП:

• активность ADAMTS13 <5–10% (активность ADAMTS13 в норме составляет 80–110%);
• преимущественно экстраренальные проявления, особенно поражение нервной системы (тяжелое поражение почек более свойственно ГУС);
• тяжелая тромбоцитопения (с числом тромбоцитов часто менее 30 тыс. в мм3 при острых эпизодах) [2, 3].

Главная составляющая лечения ТТП – сеансы истощающего плазмообмена. При выявлении ингибиторных антител к ADAMTS13 – добавление к терапии глюкокортикоидов. При неэффективности проводимого лечения может быть использована иммуносупрессивная терапия ритуксимабом (off-label) [3].

Типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Типичная (пост-диарейный, STEC – Shiga Toxin-Producing Escherichia Coli) ТМА, опосредованная повреждающим эндотелий действием шига-токсина кишечной палочки (STEC – шига-токсин продуцирующий штамм E. сoli, обычно O157:H7 или O104:H4 серотипов), с преимущественным вовлечением почек – развитием острого повреждения почек (ОПП).

Скрининг на STEC-ГУС необходим всем больным с признаками поражения желудочно-кишечного тракта, особенно с диареей. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного до начала антибактериальной терапии. Для диагностики STEC-ГУС показаны посев кала для выявления культуры STEC, определение шига-токсина в кале и сыворотке крови. В отношении лечения рекомендуются адекватная антибактериальная терапия (предпочтительны бактериостатические антибиотики), коррекция водно-электролитных нарушений и при необходимости своевременное начало диализных методов лечения [1].

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)

аГУС – заболевание, опосредованное дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути. аГУС чаще всего имеет в основе генные мутации белков – регуляторов системы комплемента: CFH (фактор H) у 20–25% пациентов, MCP (мембранный кофакторный протеин) – у ≈15% и CFI (фактор I) – у ≈10%. Мутации фактора В (CFB) встречаются крайне редко (1%), в то время как мутации C3 фракции комплемента встречаются среди 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Терапия включает сеансы плазмообмена и введение экулизумаба (гуманизированного моноклонального антитела к C5 фракции терминальной стадии каскада комплемента).

Диагноз аГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие причины ТМА.

В данном обзоре мы более подробно остановимся на вторичных ТМА.

Вторичные ТМА

ТМА определяют как вторичные, когда их развитие ассоциировано с различными заболеваниями или состояниями. Наиболее частые причины вторичных ТМА – беременность, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, прием некоторых лекарственных препаратов, инфекции, трансплантация сóлидных органов или костного мозга...

5–10%>

А.М. Есаян, А.Р. Ринд