Выбор терапевтической стратегии при cиндроме Сезари: случай из практики

31.12.2016
Просмотров: 346

(1) Кафедра дерматовенерологии СПбГПМУ, Санкт-Петербург; (2) Кафедра дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (3) Дерматологическая служба университетского госпиталя Энри Мондор, Кретей (Франция); (4) Французская клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна, Санкт-Петербург; (5) Кожно-венерологический диспансер № 11 Центрального района Санкт-Петербурга; (6) НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (7) ПСПГМУ им. акад. И.П. Павлова (кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики им. Г.Ф. Ланга с клиникой), Санкт-Петербург

В статье представлена современная концепция лечения синдрома Сезари, обсуждается выбор оптимального терапевтического алгоритма, а также представлен случай собственного наблюдения. Синдром Сезари является лейкемическим вариантом Т- клеточной эпидермотропной лимфомы кожи, клинически проявляющийся покраснением всего кожного покрова, крупнопластинчатым шелушением и поражением внутренних органов. Этот относительно редкий дерматоз зачастую характеризуется слабым клиническим ответом на проводимую терапию и неблагоприятным прогнозом без адекватного лечения. Cлучаи полной реконвалесценции или длительной ремиссии у больных синдромом Сезари казуистически редки. Рассмотрен клинический случай синдрома Сезари у больного 52 лет.

Введение

Синдром С22d0еза03ccри (ССd67b)b2f0 явлccd0яется лейкемическим вари3d60антом Т-клет2e29очной эпиде2716рмотe7aaропной лимфfcfeомы кожи77b2c015, клинически прaf0cоявляющийся покраснaf24ением все9365го коbfe4жного покрова, крупнопластинчатым ш2813елушением и поражением внутр6bfaенних8f0d оргаe38dнов. Этотe7aa отe7aaноaf48сительно редкий дерматоз за03ccч780bастую характериз9c7cуется слабы3c55м клин4ce1ическим отe7aaветом наe761 прово7419димую терапию и нaf24ебл9227агопрfa76иятным прогн5748озом без адеквca7dатного ле04d1чения. Определенной слc9d6ожностью прfa76и ведении больн269dых данной патологией явлccd0яется нaf24еобходимость учас9f19тия в процессе диагностики и ле04d1чения врач2e6bей разae23личных спf9ecециальностей. Это услов8461ие трудно реализ9c7cуемо прfa76и узкоспециализ9c7cированной медиb107цинской пea7eомощи в районных кож29a9но-венaf24ерологических8f0d диспансерах иaebcли стац0872ионаe761рах дерматологического профиля, из9c7c7ec3олированных многопрофильных медицинских8f0d стац0872ионаe761рах. Недо6d08статочное количество кабин2f32етов фотe7aaоте62d8рапии, отe7aaсутствие наe761 фармацевтическом рынке Росa3f2сийской Федерации лекар0ec3ственных преf96dпаратов вторe249ой и треть0a99ей линий те62d8рапии, реком6e81ендо6d08ванных дляaa1f ле04d1чения ССd67b за03ccрубежными экспертными орган5719из9c7cациями (такb6c4ими, ка4539к FD8924A), яв20a6ляются одной из9c7c важных проблем дляaa1f практикующего врач2e6bа. Кроме0cca это4919го низ9c7cкая до6d08стf406упность в аптечной се8e1aти РФ нaf24екотe7aaорых лекар0ec3ственных преf96dпаратов, уже за03ccрег4bd2истр8f85ированных в России и прfa76игодных дляaa1f ле04d1чения ССd67b, нaf24е позво0607ляют наe761капливать соe81dбственный поло458cжительный опыт ведения больн269dых данной патологией дерма77d9тологам и врач2e6bам друг44e0их8f0d спf9ecециальностей.

В с2cf3вязи с эти64fdм случа5984и полной реконвалесценции иaebcли длительной ремиссии у больн269dых синдромом С22d0еза03ccри в наe761шей страafa1нaf24е казуистически редки.

Клиническое наe761блюдение

Пациент Е. 52 лет2e29 (11022962 г.р.) обратился наe761 кафедру дерматовенaf24ерологии СЗГМУ6ced им. И.И. Мечн6533икова с жалобами наe761 покраснaf24ение и с0255ухость кожи77b2c015, соe81dпровождающимися интенf6eaсивным зудо6d08м.

Заболевание наe761чалось около 6 лет2e29 наe761за03ccд с п47ddоявления красных пятен наe761 коже туловища, к4645отe7aaорые нaf24е соe81dпровождались субъе6aa7ктивными ощущениями. За медиb107цинской помощью обратился лишf3d0ь череf106з 3 годаe3da в с2cf3вязи с усилением коbfe4жного зуда,a087 появлением высыпаний в местах соe81dпрfa76икосновения с одеждо6d08й с пfd95остепенным распростраafa1нaf24ением наe761 все9365 кожные покровы. В области внутренн9a4cей пов97daерхности обоих8f0d бедер наe761 фонaf24е сухой, гипdd72еремированной кожи77b2 сформировались тee68рещины, экскориации, усиaebcлилось крупн39a9опластинчатое шелушение.

В апре1a1aле 2012 г. в анаe761лиз9c7cе крови3140 выяc29eвлен лейкоцитоз (20×109/л), отe7aaнa172осительный лимфоцитоз до6d08 95% и с подо6d0820faзрением наe761 лимф662eопролиферативное за03ccbbaeболевание больной бы3c55л наe761правлен наe761 консультацию к гематологу. Терапия антa90cигистаминными препаратами в теч2d7eение нaf24ескольких8f0d месяцев о12d8каза03ccлась нaf24еэффе6979ктивной.

В октя3cc9бре 2012 г. па4d37циент бы3c55л госпитализ9c7cирован в терапевтическое отe7aaделение с диагнозом Т-клет2e29очнаe761я лимфо4d10ма с вовлечением кожи77b2c015, шейных, подмышечных, пfbfdаховых лиb3abмфоузлов и лиb3abмфоузлов в воротe7aaах печенa2a2и в стади322dи лейкемиз9c7cации (синдром С22d0еза03ccри)/Т-клет2e29очный х2cdaронический лимфолейкоз».

При1294 ц126dитологическом исслеf0d2до6d08вании костного моfe45зга отe7aaмеченаe761 гиперплазия лим1ee8фоидного ростка до6d08 48,8dd29%, лимфоидные клет2e29ки п81bdредставлены малыми лимфоцитами с церибриформными ядdfa0рами и высоe81dким ядерно-цитоплазматическим соe81d9290отe7aaношением (мелкоклет2e29очный вариант клет2e29ок прfa76и ССd67b).

При1294 протe7aaочно-цитометр8f85ическом исслеf0d2до6d08вании клет2e29ок костного моfe45зга выяc29eвлены Т-лb7eeимфоциты с а4e1aбберантным соe81d9290отe7aaношением основa35dных Тd363-лимфоидных антигенов CD4/CD8 (90%865b CD3+-Т-лим6e7cфоцитов имели феноe4f7тип CD4+) и це2582пей Т-клет2e29очного рецептора (TceccbRαβ/TcRγδ; практически все9365 Т-клет2e29ки позитивны по экспр3e80ессии TcRαβ; CD3+; TcRαβ+=93,4%), наe761 эти64fdх клет2e29ках выяc29eвлено такb6c4же снижеc6acние степabaeени инaa6dтенсивности экспр3e80ессии Т-клет2e29очного антигенаe761 Cc116D7, чтоcab6 нaf24е харa973актерно дляaa1f нормальных лиb15fмфоцитов. Таким образb2e3ом, эти64fd клет2e29ки имеют7aa8 Т-клет2e29очный иммунофеноe4f7тип CD2+, CD63c63+, CD4+, CD5+, CD83777dim+, TcRαβ+, чтоcab6 может9ce2 соe81dотe7aaветствовать иммунофеноe4f7типическому диа0456гнозу ССd67b.

При1294 гdf41истологическом исслеf0d2до6d08вании кожи77b2 выяc29eвлены рыхлые лимфоидные инфи28c1льтраты в поверхностных с6f93лоях дермы, соe81dстоящие из9c7c клет2e29ок среднaf24его раe254змера с ядdfa0рами нaf24епра69b1вильной формы, проявляющие т8d4aропность к эпdbebидермису с образованием многочисленных аб3ec6сцессоe81dв Потe7aaрие (c94aрис. 1), прfa76и иммуногистохимическом исслеf0d2до6d08вании выявленаe761 экспрессия LCA,b6f1 CD3, CD2, CD38a95, CD4. Таким образb2e3ом, морфологическая картинаe761 и иммунофеноe4f7типирование опухолевых клет2e29ок сb623оотe7aaветствуют грибовидному ми0e76козу (c94aрис. 2, 3).

При1294 спиральной ко8df5мпьютерной томографии шеи, оргаe38dнов груди, животe7aaа и малого таза03cc выяc29eвлены мног121eочисленные глубокие и поверхностные лимфатические узлы57b6:cc15 шеи до6d08 1b663,4×0,8 с1d54м; нaf24емног121eочисленные подм1e8fышечные лимфатические узлы57b6 до6d08 2,9×0,7 и 1,9ab70×1,1 с1d54м справа, до6d08 3,3×2,0 и 2,28954×1,1 с1d54м слева; едини8510чные портальные лимфатические узлы57b6 1,0×0,7 и 1,b4661×0,7 с1d54м; едини8510чные подвздо6d08шные лимфатические узлы57b6 до6d08 0,9×0,6 с1d54м (9c2cсправа), а такb6c4же мног121eочисленные паховые лимфатические узлы57b6 до6d08 2,7×1,4 с1d54м справа и 3,6×12499,9 с1d54м слева. Пc222ечень увеличенаe761 в раe254змерах (КРР=20,1), однородной стр5431уктуры, плотe7aaностью +40/+46HU.

В левой верхнaf24е-челюстной па5b7eзухе выяв20a6ляются утолщение слиз9c7cистой оболочки и наe761личие густо4919го соe81dдержимого (до6d08 +15HU): прfa76изнаe761ки л705cевостороннaf24его гайморита.

За вреa7bdмя наe761хождения больного в терапевтическом отe7aaделении б1f8aыло проведено 8 курсоe81dadacв полих8f0dимиоте62d8рапии: CHOP (ци02bfклофосфан 750 мг71a7/м26bdb+до6d08ксоe81dрубицин 50 мг71a7/м26bdb+винкристин 1,4 мг71a7/м26bdb – 1-й ден510dь, предниз9c7cолон 40 мг71a7/м26bdb – 1–5-й дни)+dd1eпроспидин (200 мг71a7 вн792cутр8f85имышечно – 21 деc7c4нь). Под влиянием проb9fbведенной те62d8рапии элементы кожнbed0ой сыпи разрешиaebcлись ч141fастично, отe7aaноaf48сительное количество лим6e7cфоцитов в пери2385ферической крови3140 сниз9c7cилось до6d08 48%.

Через 2 мес21b3яца в с2cf3вязи с обострением кожных из9c7cменaf24ений бы3c55ла проведенаe761 тераc6fcпия бы3c55стрыми электронаe761ми, однаe761ко из9c7c-за03cc развития луче4d15вого дерматита 2-й степabaeени лечение б1f8aыло п9feeрекращено и па4d37циент пол1afbучал системные глюкокортикостероиды c546КС; предниз9c7cолон) в су3588точной до6d08зе 60 мг71a7 с последующим снижеc6acнием до6d08 поддерживающей до6d08зы (20 мг71a7/сут), наe761 фонaf24е прfa76именaf24ения котe7aaор3249ой появиaebcлись новые высып51d7ания в виде миbf3dкровезикул наe761 пов97daерхности гипdd72еремированной кожи77b2. Общее самd8cdочувствие ухудшилось: появилась и постепенно усиaebcлилась одышкcacbа, показа03ccтели артериального дab7cавления повысиaebcлись до6d08 1906a40/100 мм рт.ст. Появиaebcлись головные боли, чтоcab6 и послужило прfa76ичиной отe7aaмены данной тераf573пии. На98a7 фонaf24е прfa76именaf24ения наe761ружных суперпотe7aaентных ГКСe899 (клобетазол), антиметаболита фол132bиевой кислотe7aaы (метотe7aaрексат) вн792cутр8f85имышечно 30 мг71a7 1 раз в нaf24е8862делю в теч2d7eение 2 месяцев па4d37циент о9bd6тметил нaf24езнаe761чительное улучшение в виде снижения инaa6dтенсивности зуда,a087 уменьшения гиперf950емии кожи77b2. После 12-31deй инъекции метотe7aaрексата кebfaлинические симптомы возобновиaebcлись и в последующем с641fтали наe761растать: зуд усиaebcлился, появиaebcлись эктропион векe6c3, озноб и л6d10их8f0dорадка (c94aрис. 4).

В августе 2014 г. па4d37циент бы3c55л пf97cредставлен наe761 клиническом разбо2abaре президенту Французского Общес4b66тва дерматологии. Диагноз вcb2eерифицирован, однаe761ко план те62d8рапии бы3c55л скорректирован. В теч2d7eение последующих8f0d 6 месяцев больной пол1afbучал системные рb624етиноиды (ацит6da0ретин 25–50 мг71a7/сут) в соe81dчетании с PUVA-62edтерапией (кумулятивнаe761я до6d08за03cc – 245 Дж/с1d54м2). На98a7 фонaf24е проводимого ле04d1чения па4d37циент уже с первых нaf24едель о9bd6тметил улучшение: интенсивность гиперf950емии и инфильтрация кожи77b2 знаe761чительно сниз9c7cиaebcлись и полностью разрешиaebcлись к наe761чалу 7-го мес21b3яца фотe7aaотераf573пии.

На98a7 все9365м п5da5ротe7aaяжении кожа очиf36aстилась отe7aa специфических8f0d высыпcc2aаний, ощущение зуда стало5ec5 появляться эпиз9c7cодически, однаe761ко в области ладо6d08н9a4cей и подо6d08шв длите0e55льное вреa7bdмя соe81dхранялись очac4fаги гиперкератоза03cc (c94aрис. 5).

Знаe761чительно улучшилось и общее соe81dстояние. В клиническом анаe761лиз9c7cе крови3140 прfa76и выписке нор95cfмальные показа03ccтели гемоглобинаe761, эрa0a2итроцитов и тромбоцитов (эрит4fdbроциты – 4,50×1012/л, гe47aемоглобин – 141 г/л,6009 тромбоциты – 19659e0×109/л), лейкоцитоз за03cc счab00ет абсоe81dлютного лимфоцитоза03cc (лей24dbкоциты – 30,57×109/л, лb7eeимфоциты – 86,9%, монb5f2оциты – 2,2%, н9a4cейтрd2d8офилы сегментоядерные – 7,56e77%, эозинофилы – 3,2%)a0f2, СОЭ – 35 мм/ч.

При1294 повтоc60bрном гdf41истологическом исслеf0d2до6d08вании в эп9d25идермисе отe7aaмечен нaf24ерав0cf1номерный паракератоз, псоe81dриазиформный акан3a77тоз. В большей час9f19ти препарата в эп9d25идермисе имеют7aa8ся лимфоидные клет2e29ки с ядdfa0рами раз3fa3личной величины, степabaeени выра72feженности базофиaebcлии, голоядерные лb7eeимфоциты. В дерме опре98a2деляется полосоe81dвидный инфильтрат, соe81dсто3f60ящий преимущественно из9c7c аa934типичных лим6e7cфоцитов с ядdfa0рами тр8f85иангулярной формы и церебриформными ядdfa0рами. Дан214bные клет2e29ки имеют7aa8 тендеa9edнцию проникать в эпdbebидермис наe761 все9365м п5da5ротe7aaяжении среза03cc. Атипичные лb7eeимфоциты в эп9d25идермисе имеют7aa8 бόльшие размеры, чем456c в дерме. М9d1aестами между коллагеновыми волокнаe761ми отe7aaмечены атипичные лb7eeимфоциты, расположенные лин9a4cейно d60cindian-file cells» синдром). Описba69анные гистологические из9c7cменaf24ения сb623оотe7aaветствуют картинaf24е Т-клет2e29очной эпиде2716рмотe7aaропной лимфfcfeомы кожи77b2 (c94aрис. 6).

При1294 об5229суждении больного с ге1d39матологом из9c7cменaf24ение показа03ccтелей пери2385ферической крови3140 расценaf24ены ка4539к «нaf24екритические», а за03ccда58e9ча по поддержанию соe81dс21cdтояния кожи77b2c015, свободной отe7aa специфических8f0d высыпcc2aаний, определенаe761 ка4539к первостепеннаe761я. Однаe761ко прfa76и появлении и прогрессировании симптомов п651eоражения лимфоидных оргаe38dнов, повы449dшении количества лим6e7cфоцитов в пери2385ферической крови3140 нaf24ео26a9бходима повторнаe761я консультация с целью решения вопf942роса о целесоe81dобразности прfa76исоe81dединaf24ения сc502истемной полих8f0dимиотераf573пии.

Обсуждение

Анаe761лиз9c7c материалов да4122нного клинического случая позво96f0ляет сделать вывод о нaf24еэффек5bf0тивности диагностических8f0d и терапевтических8f0d меропрfa76иятий, о4cc8существленных в дебюте за03ccбe21cолевания, выполнaf24енных за03cc вреa7bdмя прохождения обследо6d08вания и ле04d1чения да4122нного па4d37циента. Амбулаторно-диагностический алгоритм в46a6ыполнялся нaf24епоследо6d08вательно, лиb885бо в из9c7cлишнaf24ем объеме, лиb885бо нaf24есвоевременно и нaf24еabadполностью. Т7a74ак, в теч2d7eение первых нaf24ескольких8f0d лет2e29 прfa76и обращении к дерматологу па4d37циенту вы3022ставлялись различные кebfaлинические диаd887гнозы, характериз9c7cующие соe81dстояние кожи77b2 нaf24е ка4539к зc757локачественное за03ccbbaeболевание, а ка4539к воспалительный иaebcли алf667лергический дерматоз.

Известно, чтоcab6 в большинстве сbbb7лучаев высып51d7ания наe761 наe761чальных ста073fдиях Т-клет2e29очных лимф74f6ом кожи77b2 нaf24е имеют7aa8 прfa76изнаe761ков четкой но43d7зологической прfa76инаe761длежности и мал360bоспецифичны [1, 3], однаe761ко у да4122нного па4d37циента отe7aaсутствие клинического эфabcdфекта наe761 длительно прово7419димую терапию могло бы3c55 бы3c55ть показа03ccнием к проведению диагностической биопс649aии кожи77b2 [2].

С другой стороны, ка4539к раз характер эле4534ментов кожнbed0ой сыпи, их8f0d топография, а имен8930но локализ9c7cация высыпаний в местах трения кожи77b2 одеждо6d08й, торпидность теч1137ения процесса, оказа03ccлись до6d08статочным основанием, дляaa1f то4919го чтоcab6бы3c55 за03ccподо6d08зрить лимф662eопролиферативное за03ccbbaeболевание.

Из анаe761мнaf24еза03cc такb6c4же из9c7cвестен факb667т использования данным па4d37циентом антигистаминных преf96dпаратов и витаминов после п7001одтверждения злокачественного характера про4374лиферации лимфоидной ткани. Согла7749сно соe81dвременным пf97cредставлениям о те62d8рапии ССd67b, нaf24е577bт данных об эффек5bf0тивности дляaa1f па4d37циентов с данной патологией десенсибилиз9c7cирующей и витаминоте62d8рапии [19].

В наe761стоящее вреa7bdмя дляaa1f ле04d1чения ССd67b используется с039fтадийный поd017дход [2]. Основной прfa76инцип те62d8рапии основан наe761 постепенном наe761ращивании инaa6dтенсивности терапевтического потe7aaенциала в соe81dотe7aaветствии соe81d стади1b24ей иaebcли фазой за03ccбe21cолевания, без прfa76именaf24ения наe761ибоa9d0лее агрессивных методо6d08в ле04d1чения в дебюте бd301олезни [4, 19]. Т7a74ак, лечение ранних8f0d с039fтадий ССd67b (IA-IIA) включ3594ает лишf3d0ь наe761знаe761чение топических8f0d ГКСe899, а прfa76и их8f0d нaf24еэффек5bf0тивности – фотe7aaотe7aaерапию (PUVA, NB-b262UVB; 311 nm, TL01cf05) и лишf3d0ь прfa76и торпидном рецидивирующем течe769ении иaebcли прогрессировании за03ccб46e8олевания прfa76ибегают к сc502истемной те62d8рапии [18].

В лечении ССd67b ширd99cокое прfa76именaf24ение наe761шли имм34d1уномодулирующие препараты (интерферон-α, интеaa6eрферон-γ), оральные рексиноиды (бексаротe7aaен), рb624етиноиды-АТРА (третинаe761ин – Весаноид), агонисты tc78eoll-like-реe63aцепторов (имиквимод, CpG 79ad2609), дериваты ретиноевой кислотe7aaы (этретинаe761т – Тегиз9c7cон), ацитретин [Сориатан]), иa214нгибиторы деацетилазы гистонов aee7ориностат – Золинза03cc), ро2f1eмидепсин, гибридный токсин д9e12енилейкин дифтитокс (Онтакb6c4), метотe7aaрексат, моноклонаe761льные антитела (але54cdмтузумаб, за03ccнолинумаб, сиплиз9c7cумаб), иa214нгибиторы топоиз9c7cомеразы (этопозид), пегиaebcлированный и липосоe81dмальный до6d08ксоe81dрубицин (Доксил), ингибитор протe7aaеосоe81dс1d54мы бортезомиб (Велкейд), алкиaebcлирующие препараты (хлорамбуцил – Лейкеран), циклофосфамид (Цитd709оксан), темозоламид (Темодал), анаe761логи пуринаe761 (флударабинаe761 м1d72онофосфат), 2-хлордеоксиаденозин (Кладрибин), деоf220ксикоформицин (Пентостатин), гемцитабин (f59bГемза03ccр), фородезин, пралатрексат, а такb6c4же экстракорпоральный фотe7aaоферез и трансплантация гемопоэти64fdческих8f0d стволовых клет2e29ок [5].

На98a7ибоa9d0лее часто в дерматологической п3797рактике врач2e6b сталкивается с наe761чальными стадиями ССd67b. В с2cf3вязи c эти64fdм наe761ибоa9d0лее актуальны дляaa1f дерматологов препараты первa5edой линии – суперпотe7aaентные ГКСe899, метод вторe249ой линии – фотe7aaотераc6fcпия, а такb6c4же преп4484араты, успешно соe81dчетающиеся соe81d светолечением, – рb624етиноиды и рексиноиды [6].

Топические ГКСe899

Протe7aaивовоспалительный и иммуносупрессивный эdd81ффекты топических8f0d ГКСe899 объ95ddяснются их8f0d механиз9c7cмом дей4c14ствия. Имея липофильную струк02a0туру, они легко прони03feкают череf106з цитоплазматическую ме7738мбрану кератиноцитов и друг44e0их8f0d клет2e29ок кожи77b2 путем7bee прямой диффузии и бы3c55стро связываются в цитоплазме с реце6f28пторными белками. Активированный го6602рмон-рецепторный комплекс перемещается из9c7c цитоплазмы в ядро,27eb наe761капливается в х426aроматинaf24е и, вза03ccи2768модействуя с определенными его уч2ef1астками, воздействует наe761 ДНК,7812 ингибируя синте6025з интерлейкинаe761-1 и повышая синте6025з липокортинаe761, угнaf24е577bтающего ак4118тивность фосфолипазы А2.

Подавление фосфолипазы А2 в свою очередь в0b32лечет за03cc соe81dбой снижеc6acние синте6025за простагландинов и лейкотe7aaриенов, играющих8f0d ключе5423вую роль в патог9820енaf24езе воспаления [19].

Кроме0cca это4919го, связываясь соe81d специфическими рецеп6541торами мем3adaбран лейкf16dоцитов, липокортин угнaf24е577bтает эпителиальную адгезию лейкf16dоцитов, их8f0d миграцию из9c7c соe81dсудисто4919го русла в эпdbebидермис, хемотe7aaаксис, фаг047dоцитоз, окислительный метаболиз9c7cм. Такж7d27е он подавляет высво683dбождение разae23личных медиаторов алле8730ргии и воспаления, такb6c4их8f0d ка4539к лиз9c7cосоe81dмальные фер797fменты, тканaf24евые активаторы плазминогенаe761, воздействуя наe761 н9a4cейтрd2d8офилы, макрофаги и мас87c9тоциты [7].

Фотe7aaотераc6fcпия

Механиз9c7cм действия фотe7aaоте62d8рапии прfa76и ССd67b за03ccключается в повреждении UV-луe54bчами опухо5d66левого пула Т-лим6e7cфоцитов в дерме и эп9d25идермисе, чем456c и о6d5eбеспечивается терапевтический эффе6979кт. При1294 попадании UV-лучей наe761 кожу, в н9a4cей формируются устойчивые соe81dединaf24ения, обратимо связывающиеся с ДНК,7812 в резуf1e0льтате чего образуются бифункционаe761льные аддукты к пириc071мидиновым основаниям. Конaf24ечным э971dтапом воз47a7действия явлccd0яется и36adнгибирование синте6025за клет2e29очной ДНК,7812 лимфоцитотe7aaоксичность, а прfa76и регулярном и длит3ad5ельном воздействии – ст8c20ойкое снижеc6acние соe81dдержания циркулирующих8f0d в коже имму3a2dнокомпетентных клет2e29ок [8].

Правильный выбор методики фотe7aaоте62d8рапии явлccd0яется дляaa1f лечащ9f86его врач2e6bа одним из9c7c основополагающих8f0d условий усп71a7ешного ле04d1чения. Он за03cc2f77висит отe7aa множества факb667торов, такb6c4их8f0d ка4539к фа8240за03cc иaebcли стадия за03ccбe21cолевания, возраст и наe761личие у па4d37циента коморbc75бидных соe81dстояний, соe81dпутствующей патологии.

Существует нaf24есколько основa35dных видо6d08в фотe7aaоте62d8рапии: UVA1641e, UVA2 в соe81dчетании с фотe7aaосенсибилиз9c7cатором (53dePUVA) и NB-UVB (161e311 nm, TL01cf05).

Терапия NB-UVB (161e311 nm, TL01cf05) нaf24е треб283fует использования сенсибилиз9c7cирующих8f0d аг61e5ентов и по с6e3fвоей инaa6dтенсивности знаe761чительно прево94b4сходит UV-лучи типа А, однаe761ко ее л772eечебный эффе6979кт ограничен лишf3d0ь поверхностным воздействием. В с2cf3вязи с эти64fdм длительно существующие высып51d7ания, соe81dпровождающиеся знаe761чительным аканf93cтозомих8f0dениз9c7cацией, инфильтрацией) иaebcли наe761личием корок наe761 с6e3fвоей пов97daерхности, делfa27ают этотe7aa вид фотe7aaоте62d8рапии малоэффе6979ктивным, а прfa76именaf24ение PUVA с боa9d0лее высоe81dкой пенaf24е577bтрационной спосоe81dбностью – прfa76иоритетным. С другой стороны, из9c7c-за03cc своего поверхностного воз47a7действия NB-UVB (161e311 nm, TL01cf05) в отe7aaличие отe7aa PUVA-те62d8рапии спосоe81dбно боa9d0лее стойко п2718одавлять функцию клет2e29ок Ла0a04нгерганса и продукцию цито3389кинов в имму3a2dнокомпетентных кaa85ератиноцитах, чем456c и объяс6bb4няется ее боa9d0лее бы3c55стрый терапевтический отe7aaвет.

Сочетание светоле04d1чения и мед1a35икаментозной те62d8рапии знаe761чительно разд87beвинуло рамки терапевтического арсенаe761ла, позволив из9c7cменить прогн5748оз за03ccб46e8олевания.

К. Томc43bсен и соe81dавт. в рандо6d08миз9c7cированном исслеf0d2до6d08вании до6d08каза03ccли боa9d0лее высоe81dкую эффекff41тивность этретинаe761та и из9c7cотe7aaретиноинаe761 в соe81dчетании с PUVA-62edтерапией по сра22d6внaf24ению с монотe7aaерапией луe54bчами PUVA 69 больн269dых наe761 ранн9a4cей стади322dи грибовидного микоза03cc (частотe7aaа клинического отe7aaвета – 72%) [9].

N.J. Lowe и соe81dавт. отe7aaметиaebcли боa9d0лее выр16c4аженный эффе6979кт отe7aa соe81dчетанного прfa76именaf24ения циклофосфамида и PUVA-те62d8рапии по сра22d6внaf24ению с длительно пров114aодимым лечением предниз9c7cолоном и фотe7aaотe7aaерапией больн269dых ССd67b [10].

Ретиноиды

На98a7ибоa9d0лее актуальными в п3797рактике дерматолога среди преf96dпаратов это4919го кла660bсса яв20a6ляются структурные анаe761логи ретин0050ола (витаминаe761 А) [1913a1] (c94aрис. 7).

В наe761стоящее вреa7bdмя наe761 фармакологическом рынке п81bdредставлены ка4539к системные, такb6c4 и наe761ружные лек549eарственные формы произ9c7cводных витаминаe761 А.

Из-за03cc осоe81dбенностей химической структуры мd5b5олекулы витаминаe761 А, соe81dстоящей из9c7c трех кfb13омпонaf24ентов, стало5ec5 практически возм169dожным соe81dздание целого ряда8a40 синтетических8f0d анаe761логов, обладающих8f0d меньшей токсичностью, лучшed34ей биодо6d08стf406упностью и боa9d0лее высоe81dким терапевтическим эфb621фектом, чем456c витамин А.

Механиз9c7cм действия си24bcстемных ретиноидо6d08в прfa76и CС основан наe761 их8f0d антипролиферативном действии наe761 кератиноциты. Проникая череf106з клет2e29очную ме7738мбрану, рb624етиноиды связываются с рецеп6541торами клет2e29очного ядра и тормозят пролиферативную ак4118тивность, воздействуя наe761 тра64d0нскрипцию генов и ка4539к следствие – наe761 экспрессию генов-мишен9a4cей [12a469]. Кроме0cca то4919го, рb624етиноиды подавляют миграцию н9a4cейтрофилов и ингибируют п6cfcрезентацию антигенов [13, 14]e9b1. Это и36adнгибирование обуbd18словлено нaf24е только клет2e29ками Ла0a04нгерганса, но и самими кератиноцитами, об8fe0ладающими весьма высоe81dкой стеa329пенью иммунокомпетентности.

Рексиноиды

Это качественно новый кла660bсс преf96dпаратов, имеющий близ9c7cкий к ретиноидам механиз9c7cм действия, однаe761ко в отe7aaличие отe7aa последних8f0d рексиноид бексаротe7aaен селе57baктивно активирует ретиноевые Х-6af3рецепторы (RXR), а нaf24е RAR, наe761 к4645отe7aaорые воздействует ретиноевая кислотe7aaа [15]. Имея тр8f85и подтипа (α, β, γ), RXR, вза03ccи2768модействуя с бексаротe7aaеном, форми9113рует гомодимеры, к4645отe7aaорые прfa76и активации функции в качестве факb667торов траcf00нскрипции регулируют клет2e29очную дифф9a60еренцировку и пролиферацию. Бексаротe7aaен такb6c4же может9ce2 обраe3d4зовывать гетеродимеры с друг8074ими видами ядерных реe63aцепторов (RAR, рецептор витаминаe761 D, рецептор тире5dabоидного гормонаe761), чем456c и объяс6bb4няется наe761личие у нaf24его боa9d0лее шe058ирокой биологической активности [16].f327 Кроме0cca то4919го, бексаротe7aaен имеет проапоптотe7aaический эффе6979кт и подавляет клет2e29очный рост лим6e7cфоцитов, чтоcab6 имеет осоe81dбое знаe761чение в лечении ССd67b. Такж7d27е описано им080fмуномодулирующее действие бексаротe7aaенаe761 за03cc счab00ет увеличения попcf39уляции CD8+ лим6e7cфоцитов [17].

Выводы

Основной прfa76инцип ле04d1чения ССd67b за03ccключается в постепенном наe761ращивании терапевтического потe7aaенциала с учетом стади322dи за03ccбe21cолевания, без прfa76именaf24ения нaf24еоправданно агрессивных схем с8a9cтандартной полих8f0dимиоте62d8рапии с низ9c7cким уровнaf24ем клинического отe7aaвета в наe761чальных ста073fдиях за03ccб46e8олевания.

Фотe7aaотераc6fcпия в соe81dчетании с перо51bcральным прfa76иемом си24bcстемных ретиноидо6d08в явлccd0яется прfa76иоритетным методо6d08м выбора и позво96f0ляет уже наe761 ранних8f0d этапах сниз9c7cить р8f2aиск развития такb6c4их8f0d осложнaf24ений ССd67b, ка4539к гипb347ертермия, вторичнаe761я инфекция, повd69dышение артериального дab7cавления, сердечно-соe81dсудистые за03ccб46e8олевания.

ССd67b явлccd0яется междисциплинаe761рной проблемой, требb5b7ующей прfa76истального внимания врач2e6bей разae23личных спf9ecециальностей: д761cерматолога, гематолога, патоморфолога и онколога.

Создание едино2444го регистра больн269dых ССd67b позволит консоe81dлидировать усиaebcлия врач2e6bей разae23личных спf9ecециальностей в отe7aaношении это6d45й проблемы, позволив наe761капливать отe7aaечественным специалистам соe81dбственный опыт ведения па4d37циентов с это6d45й патологией.

Список литературы

1. Scarisbrick J.J., KimY.H., Whittaker S.J., Wood G.S., Vermeer M.H., Prince H.M., Quaglino P. Prognostic factors, prognostic indices and staging in mycosis fungoides and Sézary syndrome: where are we now? Br. J. Dermatol. 2014;6:1226–36.

2. Whittaker S.J., Marsden J.R., Spittle M., Jones R.R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br. J. Dermatol. 2003;149:1095–107.

3. Girardi M., Edelson R.L. Cutaneous T-Cell Lymphoma: Pathogenesis and Treatment. Oncology.2000;14:1061–70.

4. Trautingera F., Knoblera R., Willemzeb R., Perisc K., Stadlerd R., Larochee L., D’Incanf M., Rankig A., Pimpinellih N., Ortiz-Romeroi P., Dummerj R., Estrachk T., Whittakerl S. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur. J. Cancer. 2006;42:1014–30.

5. Olsen E.A., Rook A.H., Zic J., Kim Y., Porcu P., Querfeld C., Wood G., Demierre M.F., Pittelkow M., Wilson L.D., Pinter-Brown L., Advani R., Parker S., Kim E.J., Junkins-Hopkins J.M., Foss F., Cacchio P., Duvic M. Sézary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am. Acad. Dermatol. 2011;64:352–404.

6. Stadler R., Kremer A. Therapeutic advances in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL): from retinoids to rexinoids. Semin. Oncol. 2006;33:7–10.

7. Ashworth J., Booker J., Breathnach S.M. Effects of topical corticosteroid therapy on Langerhans cell antigen presenting function in human skin. Br. J. Dermatol. 1988;118:457–70.

8. Herrmann J.J., Roenigk H.H. Jr., Honigsmann H. Ultraviolet radiation for treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am.1995;9:1077–88.

9. Thomsen K., Hammar H., Molin L., Volden G. Retinoids plus PUVA (Re-PUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage: a report from the Scandinavian mycosis fungoides group. Acta Derm. Venereol. 1989;69:536–38.

10. Lowe N.J., Cripps D.J., Dufton P.A., Vickers C.F. Photochemotherapy for mycosis fungoides: a clinical and histological study. Arch. Dermatol. 1979;115:50–3.

11. Mangelsdorf D.J., Umesono K., Evans R.M. The retinoid receptors. In: The Retinoids, Biology, Chemistry and Medicine. New York: Raven Press. 1994;2:319–50.

12. Farooqui A.A., Antony P., Ong W.Y., Horrocks L.A., Freysz L. Retinoic acid-mediated phospholipase A2 signaling in the nucleus. Brain Res. Rev. 2004;45:179–95.

13. Dunn L.K., Gaar L.R., Yentzer B.A., O’Neill J.L., Feldman S.R. Acitretin in dermatology: a review. J. Drugs Dermatol. 2011;10:772–82.

14. Cheeley J., Sahn R.E., DeLong L.K., Parker S.R. Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2013;68:247–54.

15. Sokołowska-Wojdyło M., Lugowska-Umer H., Maciejewska-Radomska A. Oral retinoids and rexinoids in cutaneous T-cell lymphomas. Postepy Dermatol. Alergol. 2013;30:19–29.

16. Ларина С.Н., Чебышев Н.В., Ших Е.В., Каркищенко В.Н. Модулирование действия ядерных рецепторов и регуляция биотрансформации веществ. Биомедицина. 2009;1:70–80.

17. Beylot-Barry M. Bexarotène: Targretin. Ann. Dermatol. Venerol. 2007;134:987–91.

18. Bagot M., Bensussan A. Les lymphomes T épidermotropes comme modèles de progression tumorale. Med. Sci. 2006;22:192–96.

19. Bagot M. Les lymphomes cutanés. Paris: Springer, 2013. P. 77–91.

Об авторах / Для корреспонденции

С.В. Скрек – ассистент кафедры дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 954-24-53

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также