Взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени и дисбиоза кишечной микробиоты

Аннотация. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – распространенное заболевание, которое характеризуется избыточным накоплением жира в гепатоцитах у лиц с метаболической дисфункцией, не злоупотребляющих алкоголем. Патогенез НАЖБП многокомпонентный, в него вовлечены различные метаболические и генетические факторы. Проведенные в последние годы исследования указывают на наличие взаимосвязи между НАЖБП и микробиотой кишечника, играющей ключевую роль в развитии и прогрессировании данной патологии. В обзоре обсуждается влияние кишечной микробиоты и микробных метаболитов на основные звенья патогенеза НАЖБП, рассматриваются факторы, способствующие развитию дисбиоза кишечника, а также современные возможности модуляции кишечной микрофлоры как неотъемлемого компонента патогенетической терапии НАЖБП.

ВВЕДЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется многообразием клинических форм, включающих стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени [1]. НАСГ считается одной из ведущих причин хронических заболеваний печени во всем мире, а его распространенность неуклонно растет в связи с увеличением числа пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа (СД 2). Метаанализ Younossi Z.M. et al. (2019), который обобщил данные 80 исследований, проведенных в 20 регионах мира, показал, что более половины (56%) пациентов с СД 2 имели признаки НАЖБП, тогда как в общей популяции распространенность этого заболевания составляла 25% [2]. Согласно результатам многоцентрового эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, встречаемость НАЖБП среди взрослого населения России при оценке индекса ожирения печени FLI (Fatty Liver Index) достигает 38,5% у мужчин и 26,6% у женщин [3].

Микробиота кишечника представляет собой совокупность сообществ микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт и включающих бактерии, вирусы, грибы и археи. Микробиом играет важнейшую роль в организме человека, принимая участие в регуляции пищеварения, метаболизма, иммунной защиты и в других физио­логических процессах [4]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют, что дисбиоз, или изменения состава и функции микробиоты кишечника, является важным патогенетическим звеном многих заболеваний, в том числе ожирения, СД, болезней печени, воспалительных заболеваний кишечника, колоректального рака, аллергических расстройств, аутизма и других нарушений [5]. Именно изменения кишечной микробиоты и микробных метаболитов во многом определяют развитие и тяжесть течения НАЖБП [6]. Предполагается, что через воздействие на микробиоту кишечника можно замедлить прогрессирование стеатоза печени [7]. Уточнение механизмов, определяющих роль микроорганизмов в патогенезе НАЖБП и НАСГ, позволит разработать новые подходы к терапии этих распространенных метаболических заболеваний печени [8].

ИЗМЕНЕНИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ НАЖБП

В исследованиях установлено, что развитие НАЖБП ассоциируется с нарушением состава и количественными изменениями микробиоты кишечника, которые проявляются снижением ее микробного разнообразия, избыточным бактериальным ростом, изменением относительной численности определенных микроорганизмов, в частности соотношения Firmicutes и Bacteroidetes [9]. Так, в работе Jasirwan C.O.M. et al. (2021), включившей 37 пациентов с НАЖБП, повышение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes положительно коррелировало с наличием стеатоза печени у больных ожирением [10].

Изменение состава микробиоты при НАЖБП приводит к нарушению функции кишечного барьера. Повышение проницаемости кишечной стенки сопровождается избыточным поступлением бактерий и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) из просвета кишечника через систему воротной вены в печень и развитием бактериальной эндотоксинемии, что вызывает активацию воспаления и, как следствие, прогрессирующее течение заболевания [9, 11].

РОЛЬ МИКРОБНЫХ МЕТАБОЛИТОВ В РАЗВИТИИ НАЖБП

Отдельного внимания заслуживает изменение профиля микробных метаболитов в развитии НАЖБП. В работе Xiong J. et al. (2022) на основании результатов обследования 71 пациента с НАЖБП и 9 добровольцев было обнаружено, что уровень короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в плазме крови пациентов с НАСГ и циррозом, ассоциированным с НАЖБП, был ниже, чем у пациентов со стеатозом печени. Кроме того, уменьшение содержания КЦЖК, в частности ацетата и бутирата, было отрицательно связано с повышением концентрации фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) в плазме. Прогрессирование НАЖБП и снижение общего уровня КЦЖК были определены как независимые факторы риска, ассоциированные с возрастанием циркулирующего ФНО-α [12]. По данным Tsai H.-J. et al. (2023), полученным в ходе наблюдательного исследования 259 пациентов с СД 2, продукция КЦЖК у них характеризовалась следующими изменениями: при умеренной и тяжелой формах сопутствующей НАЖБП уровни циркулирующего формиата, изобутирата и метилбутирата были ниже, чем у лиц без НАЖБП или с легкой формой этой болезни. Существенных различий в концентрации циркулирующего ацетата, пропионата, бутирата, валерата и метилвалерата между двумя группами выявлено не было. Таким образом, высказано предположение, что уровень КЦЖК может быть связан с тяжестью течения НАЖБП у больных СД 2 [13]. Также ряд авторов сообщал об определенной роли метабол...

А.А. Быстрова, Ю.Ш. Халимов, Г.З. Шодикулова, Т.Т. Атоев, А.В. Лискер