Защитное действие белков теплового шока при заболеваниях почек

В обзоре обсуждаются механизмы самозащиты почки, противостоящие процессам иммунного воспаления и фиброза. Подробно рассмотрено одно из звеньев этой системы – белки теплового шока (БТШ). Aнализируются нарушения функционирования БТШ при различных заболеваниях почек, в т. ч. при хроническом гломерулонефрите (ХГН), обсуждаются перспективные направления коррекции этих нарушений.

Введение

Долгие годы внимание исследователей в области нефрологии было сосредоточено на изучении повреждающих (эффекторных) звеньев патогенеза различных заболеваний почек. Но в 1990-х гг. были опубликованы результаты исследований, главным образом экспериментальных, которые позволили по-иному взглянуть на механизмы, определяющие течение и исход заболеваний почек. Эти работы показали, что кратковременное воздействие различных повреждающих факторов на
почечную ткань приводит к уменьшению ее чувствительности к дальнейшему повреждению. Полученные в эксперименте данные легли в основу гипотезы о существовании в почке системы “самозащиты” – механизма, противостоящего повреждению [1].

В частности, была подтверждена способность почки к “самоограничению” воспаления. Так, добавление к культуре резидентных клеток неповрежденных клубочков почек провоспалительного цитокина – интерлейкина-1β (ИЛ-1β) – приводило к усиленной выработке этими клетками медиаторов воспаления, тогда как при уже развившемся нефрите ответ клеток на введение ИЛ-1β был значительно
слабее [2]. К парадоксальному торможению воспалительных реакций в почке при экспериментальном нефрите также приводило введение в клубочки активированных макрофагов [3]. На модели “ишемия–реперфузия” была продемонстрирована способность почек отвечать “резистентностью” к другому виду повреждения – нарушению гемодинамики. Установлено, что короткий период ишемии в почке
активирует локальный синтез ряда факторов и приводит к компенсаторным изменениям гемодинамики, которые в последующем защищают почку от тяжелой ишемии [4]. Кроме того, получены данные, свидетельствующие о наличии у разных тканей свойства “термотолерантности”. В частности, в культуре клеток различных тканей показано, что быстрое нагревание до сублетальных температур приводит к синтезу “стрессорных” молекул (т. н. белков теплового шока), способствующих сохранению структуры белков и предупреждающих их разрушение при дальнейшем температурном воздействии [5].

Последующие исследования продемонстрировали, что активация факторов локальной самозащиты тканей в ответ на повреждение представляет собой универсальную запрограммированную реакцию на различных уровнях – внутри- и внеклеточном, а также на поверхности клеток [1]. Эндогенные
протективные медиаторы могут изменять течение патологического процесса в почке, в связи с этим они представляют особый интерес для понимания основных закономерностей прогрессирования поражения почек и как объект – для разработки новых путей воздействия с целью предупреждения
развития фиброза в почке.

Настоящий обзор посвящен одному из компонентов системы самозащиты почки – белкам теплового шока (БТШ). Авторами анализируются нарушения функционирования БТШ при различных заболеваниях почек, в т. ч. при хроническом гломерулонефрите (ХГН), обсуждаются возможные направления коррекции этих изменений.

Стресс-белки и белки теплового шока

Поддержание полного набора функционально компетентных белков в каждой клетке в физиологических условиях и во время стресса/повреждения обеспечивается различными механизмами, включая систему белков, названных молекулярными шаперонами. Термин “шаперон” (от франц. “сhaperon” – компаньонка) впервые применил R.A. Laskey в 1978 г. при описании свойств белка, предотвращающего нежелательные ионные взаимодействия между гистонами и молекулой ДНК.
По своей сути шапероны – белки, облегчающие фолдинг, рефолдинг, сборку и разборку других белков и макромолекулярных комплексов. Шапероны, синтез которых активируется стрессорными факторами, обозначают как стресс-белки. Если стрессорным фактором является тепловой шок, такие белки
называют белками теплового шока (БТШ, англ. Hsp, от “heat shock proteins”). Исторчески термин “белок теплового шока” используется и в случаях, когда экспрессия родительского гена индуцируется не только собственно тепловым шоком, но и иными факторами [6].

БТШ являются высококонсервативными белками и обнаруживаются во всех организмах – от бактерий до человека. Они выполняют фундаментальную защитную роль – облегчают образование вторичной и третичной структур других белков, а также участвуют в процессах репарации или элиминации токсических для клетки неправильно свернутых или денатурированных белков [7, 8].

Своим названием БТШ обязаны истории их открытия. В 1962 г. F. Ritossa обнаружил вздутия (пуфы) в структурных единицах хромосомы слюнной железы мушки Drosophila, перенесшей воздействие высоких температур. В 1974 г. A. Tissieres et al. выявили деспирализацию хромосом в этих участках и связали их наличие с увеличением экспрессии генов, кодирующих синтез особых белков [6]. Индуцированные умеренным прогреванием тела, эти белки обеспечивали транзиторную толерантность к высоким,
обычно летальным, температурам. Позже было установлено, что синтез БТШ индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных воздействиях, таких как добавление к клеткам органических растворителей, тяжелых металлов, оксидантов, а...

И.Н. Бобкова, Н.В. Чеботарева, Л.В. Козловская, Н.В. Непринцева