Терапия №1 / 2025

Значение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в прогнозировании фиброза F4 (цирроза) при хронических заболеваниях печени

10 марта 2025

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

Аннотация. Данные о предикторной значимости матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП) в отношении цирроза при хронических заболеваниях печени (ХЗП) ограниченны. Целесообразен поиск неинвазивных биомаркеров цирроза печени (ЦП) с акцентом на компоненты системы ММП.
Цель – оценить прогностическую значимость ММП и ТИМП в комбинации с клинико-лабораторными маркерами в диагностике фиброза F4 (ЦП) при ХЗП.
Материал и методы. В исследование были включены 76 пациентов с гистологически подтвержденными ХЗП вирусной или алкогольной этиологии. Больным выполнялось стандартное клинико-лабораторное и морфологическое обследование. Фиброз F0–F3 встречался у 77,6% пациентов, F4 – у 22,4%. Методом иммуноферментного анализа определялось содержание в крови ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, рассчитывалось соотношение ТИМП-1/ММП-1, ТИМП-1/ММП-9.
Результаты. Повышенный риск развития ЦП (фиброза F4) был связан с величинами ТИМП- 1 ≥ 624 нг/ мл, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) ≥ 67,8 ед./л, жесткости печени ≥ 11,1 кПа, альбумина ≤ 39,3 г/л, тромбоцитов ≤ 173 × 109/л, возраста ≥ 45 лет, ТИМП- 1/ММП-1 ≥ 37,1 у. е., показателями аспартатаминотрансферазы ≥ 49,3 ед./л, ТИМП- 1/ ММП-9 ≥ 7,33 у. е., скорости оседания эритроцитов ≥ 9 мм/ч, ММП-1 ≤ 15,3 нг/ мл, общего билирубина ≥ 16 мкмоль/л, прямого билирубина ≥ 8,4 мкмоль/л, аланинаминотрансферазы ≥ 65 Ед./л, а также с наличием холестатического, мезенхимально-воспалительного синдромов, умеренной/высокой биохимической активности. По данным многофакторного регрессионного анализа, фиброз F4 оказался ассоциирован с соотношением ТИМП-1/ ММП- 1, активностью ГГТ и возрастом. Модель, включающая эти показатели, имела чувствительность 82,4% и специфичность 94,9% в диагностике фиброза F4 (ЦП) у пациентов с ХЗП.
Заключение. Повышенное соотношение ТИМП-1/ММП-1, увеличенная активность ГГТ и пожилой возраст являются независимыми факторами риска ЦП (фиброза F4) при ХЗП, что обусловлено их влиянием на процессы фиброгенеза. Разработанная модель, предназначенная для неинвазивной диагностики ЦП, может способствовать своевременному выявлению и коррекции заболевания на ранних стадиях.

ВВЕДЕНИЕ

Фиброз – неотъемлемая часть структурно-функциональных изменений при хронических заболеваниях печени (ХЗП). Вне зависимости от этиологии тяжесть фиброза коррелирует с риском развития цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы и других осложнений, что определяет его прогностическую значимость [1]. Ранние стадии фиброза редко диагностируются из-за относительно медленного и бессимптомного прогрессирования ХЗП, однако по мере развития цирроза показатели летальности и заболеваемости возрастают экспоненциально. ЦП – 12-я причина смертности в мире, поэтому его ранняя диагностика имеет решающее значение для своевременного выбора оптимальной тактики лечения и прогнозирования исходов [2].

Биопсия печени с гистологическим исследованием – эталонный метод оценки фиброза при ХЗП, однако она дает лишь одномоментное представление об изменениях в органе, не характеризуя динамическую направленность фиброгенеза (прогрессирование или регресс). Потенциальные ограничения, лимитирующие использование биопсии в рутинной практике, помимо технических проблем, включают ее дороговизну, инвазивность, повышенный риск редких, но опасных для жизни осложнений, наличие противопоказаний, необходимость в подготовке врачей, интраоперационную и межоперационную вариабельность, недостаточную репрезентативность, в том числе из-за неоднородности распределения фибротических изменений [1].

Эти ограничения послужили основой для разработки неинвазивных методов оценки фиброза, которые базируются на «физическом» подходе с измерением жесткости ткани печени или на «биологическом» подходе – количественном определении биомаркеров в крови. Существующие шкалы и индексы, такие как FibroTest, FibroMeter, FibroSpectII, HepaScore, FIB-4, APRI, включают различные сывороточные показатели, которые, как правило, не относятся к маркерам фиброгенеза и не являются специфичными для печени [1].

Матриксные металлопротеиназы (ММП) и их тканевые ингибиторы (ТИМП) контролируют накопление и деградацию коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса в печени. Гиперэкспрессия ММП может способствовать усилению воспаления в печени, а увеличенная экспрессия ТИМП усугубляет проявления печеночного фиброза [3, 4].

Взаимосвязь ММП и ТИМП с фиброзом [5–10] при ХЗП прослеживалась не всегда [5, 7, 11, 12]. Тем не менее предпринимаются попытки использовать показатели ТИМП-1, ММП-3 (как компоненты шкал FibroSpectII, Enhanced Liver Fibrosis score, HALT-C model) в неинвазивной диагностике фиброза печени [1]. Однако риск-предикторная значимость металлопротеиназ и их ингибиторов в отношении тяжести фиброза у пациентов с патологией печени до конца не определена. Поэтому поиск неинвазивных, простых и недорогих биомаркеров, относящихся к факторам риска ЦП, имеет клиническое значение для выбора правильных терапевтических стратегий и улучшения прогноза.

Цель исследования – оценить прогностическую значимость ММП и их ингибиторов в комбинации с клинико-лабораторными маркерами в диагностике фиброза F4 (цирроза) при хронической патологии печени.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 76 больных ХЗП вирусной (n = 72) или алкогольной (n = 4) этиологии (27 женщин, 49 мужчин) в возрасте от 18 до 64 лет.

Критерии включения в исследование: пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденными ХЗП, подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: патология печени иной этиологии, острые и хронические в периоде обострения соматические заболевания, психические, онкологические заболевания, наркотическая зависимость, беременность и период лактации.

В 59 случаях был диагностирован хронический вирусный гепатит (HBV – в 16, HСV – в 30, HDV – в 13 случаях) с фиброзом печени F0–F3, ЦП класса А по классификации Чайлда – Пью без каких-либо признаков портальной гипертензии обнаружен у 17 пациентов: вирусный – у 13 (HBV – 2, HCV – 8, HDV – 3), алкогольный – у 4.

Показатели гемограммы, биохимии и коагулограммы, компонентов системы ММП измерялись после 8-часового голодания. Методом иммуноферментного анализа определялась концентрация в крови ММП-1 (RayBiotech, США), ММП-9 (Bender MedSystems GmbH, Австрия), ТИМП-1 (Aviscera Bioscience, США) с последующим расчетом соотношения ТИМП-1/ММП-1 и ТИМП-1/ММП-9. Жесткость печени оценивалась на основании результатов ультразвуковой эластографии сдвиговой волны (Aixplorer, Франция).

Фиброз печени верифицировался в соответствии с данными морфологического исследования (по METAVIR) и...

П.В. Корой, А.В. Ягода, Т.Р. Дудов
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.