Значение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в прогнозировании фиброза F4 (цирроза) при хронических заболеваниях печени

Аннотация. Данные о предикторной значимости матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП) в отношении цирроза при хронических заболеваниях печени (ХЗП) ограниченны. Целесообразен поиск неинвазивных биомаркеров цирроза печени (ЦП) с акцентом на компоненты системы ММП.
Цель – оценить прогностическую значимость ММП и ТИМП в комбинации с клинико-лабораторными маркерами в диагностике фиброза F4 (ЦП) при ХЗП.
Материал и методы. В исследование были включены 76 пациентов с гистологически подтвержденными ХЗП вирусной или алкогольной этиологии. Больным выполнялось стандартное клинико-лабораторное и морфологическое обследование. Фиброз F0–F3 встречался у 77,6% пациентов, F4 – у 22,4%. Методом иммуноферментного анализа определялось содержание в крови ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, рассчитывалось соотношение ТИМП-1/ММП-1, ТИМП-1/ММП-9.
Результаты. Повышенный риск развития ЦП (фиброза F4) был связан с величинами ТИМП- 1 ≥ 624 нг/ мл, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) ≥ 67,8 ед./л, жесткости печени ≥ 11,1 кПа, альбумина ≤ 39,3 г/л, тромбоцитов ≤ 173 × 109/л, возраста ≥ 45 лет, ТИМП- 1/ММП-1 ≥ 37,1 у. е., показателями аспартатаминотрансферазы ≥ 49,3 ед./л, ТИМП- 1/ ММП-9 ≥ 7,33 у. е., скорости оседания эритроцитов ≥ 9 мм/ч, ММП-1 ≤ 15,3 нг/ мл, общего билирубина ≥ 16 мкмоль/л, прямого билирубина ≥ 8,4 мкмоль/л, аланинаминотрансферазы ≥ 65 Ед./л, а также с наличием холестатического, мезенхимально-воспалительного синдромов, умеренной/высокой биохимической активности. По данным многофакторного регрессионного анализа, фиброз F4 оказался ассоциирован с соотношением ТИМП-1/ ММП- 1, активностью ГГТ и возрастом. Модель, включающая эти показатели, имела чувствительность 82,4% и специфичность 94,9% в диагностике фиброза F4 (ЦП) у пациентов с ХЗП.
Заключение. Повышенное соотношение ТИМП-1/ММП-1, увеличенная активность ГГТ и пожилой возраст являются независимыми факторами риска ЦП (фиброза F4) при ХЗП, что обусловлено их влиянием на процессы фиброгенеза. Разработанная модель, предназначенная для неинвазивной диагностики ЦП, может способствовать своевременному выявлению и коррекции заболевания на ранних стадиях.

ВВЕДЕНИЕ

Фиброз – неотъемлемая часть структурно-функциональных изменений при хронических заболеваниях печени (ХЗП). Вне зависимости от этиологии тяжесть фиброза коррелирует с риском развития цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы и других осложнений, что определяет его прогностическую значимость [1]. Ранние стадии фиброза редко диагностируются из-за относительно медленного и бессимптомного прогрессирования ХЗП, однако по мере развития цирроза показатели летальности и заболеваемости возрастают экспоненциально. ЦП – 12-я причина смертности в мире, поэтому его ранняя диагностика имеет решающее значение для своевременного выбора оптимальной тактики лечения и прогнозирования исходов [2].

Биопсия печени с гистологическим исследованием – эталонный метод оценки фиброза при ХЗП, однако она дает лишь одномоментное представление об изменениях в органе, не характеризуя динамическую направленность фиброгенеза (прогрессирование или регресс). Потенциальные ограничения, лимитирующие использование биопсии в рутинной практике, помимо технических проблем, включают ее дороговизну, инвазивность, повышенный риск редких, но опасных для жизни осложнений, наличие противопоказаний, необходимость в подготовке врачей, интраоперационную и межоперационную вариабельность, недостаточную репрезентативность, в том числе из-за неоднородности распределения фибротических изменений [1].

Эти ограничения послужили основой для разработки неинвазивных методов оценки фиброза, которые базируются на «физическом» подходе с измерением жесткости ткани печени или на «биологическом» подходе – количественном определении биомаркеров в крови. Существующие шкалы и индексы, такие как FibroTest, FibroMeter, FibroSpectII, HepaScore, FIB-4, APRI, включают различные сывороточные показатели, которые, как правило, не относятся к маркерам фиброгенеза и не являются специфичными для печени [1].

Матриксные металлопротеиназы (ММП) и их тканевые ингибиторы (ТИМП) контролируют накопление и деградацию коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса в печени. Гиперэкспрессия ММП может способствовать усилению воспаления в печени, а увеличенная экспрессия ТИМП усугубляет проявления печеночного фиброза [3, 4].

Взаимосвязь ММП и ТИМП с фиброзом [5–10] при ХЗП прослеживалась не всегда [5, 7, 11, 12]. Тем не менее предпринимаются попытки использовать показатели ТИМП-1, ММП-3 (как компоненты шкал FibroSpectII, Enhanced Liver Fibrosis score, HALT-C model) в неинвазивной диагностике фиброза печени [1]. Однако риск-предикторная значимость металлопротеиназ и их ингибиторов в отношении тяжести фиброза у пациентов с патологией печени до конца не определена. Поэтому поиск неинвазивных, простых и недорогих биомаркеров, относящихся к факторам риска ЦП, имеет клиническое значение для выбора правильных терапевтических стратегий и улучшения прогноза.

Цель исследования – оценить прогностическую значимость ММП и их ингибиторов в комбинации с клинико-лабораторными маркерами в диагностике фиброза F4 (цирроза) при хронической патологии печени.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 76 больных ХЗП вирусной (n = 72) или алкогольной (n = 4) этиологии (27 женщин, 49 мужчин) в возрасте от 18 до 64 лет.

Критерии включения в исследование: пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденными ХЗП, подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: патология печени иной этиологии, острые и хронические в периоде обострения соматические заболевания, психические, онкологические заболевания, наркотическая зависимость, беременность и период лактации.

В 59 случаях был диагностирован хронический вирусный гепатит (HBV – в 16, HСV – в 30, HDV – в 13 случаях) с фиброзом печени F0–F3, ЦП класса А по классификации Чайлда – Пью без каких-либо признаков портальной гипертензии обнаружен у 17 пациентов: вирусный – у 13 (HBV – 2, HCV – 8, HDV – 3), алкогольный – у 4.

Показатели гемограммы, биохимии и коагулограммы, компонентов системы ММП измерялись после 8-часового голодания. Методом иммуноферментного анализа определялась концентрация в крови ММП-1 (RayBiotech, США), ММП-9 (Bender MedSystems GmbH, Австрия), ТИМП-1 (Aviscera Bioscience, США) с последующим расчетом соотношения ТИМП-1/ММП-1 и ТИМП-1/ММП-9. Жесткость печени оценивалась на основании результатов ультразвуковой эластографии сдвиговой волны (Aixplorer, Франция).

Фиброз печени верифицировался в соответствии с данными морфологического исследования (по METAVIR) и...

П.В. Корой, А.В. Ягода, Т.Р. Дудов