ALK-позитивный немелкоклеточный рак легкого: новые пациенты и новые возможности лекарственного лечения

При немелкоклеточном раке легкого (РЛ) выделена особая немногочисленная подгруппа больных, в опухоли которых есть транслокация гена ALK. Измененный ген кодирует синтез патологического белка, ведущего к патологической активации рецептора ALK на мембране опухолевой клетки и злокачественного прогрессирования. Противоопухолевый эффект кризотиниба вызван блокадой тирозинкиназ внутриклеточного домена активированного рецептора ALK. Клинические исследования кризотиниба отметили высокую частоту (> 60 %) полных и частичных регрессов при химиорезистентном диссеминированном ALK-позитивном РЛ; медиана выживаемости без прогрессирования превышает 9 месяцев. В исследовании III фазы (PROFILE 1007) кризотиниб во 2-й линии лечения ALK-позитивного РЛ был достоверно эффективнее стандартной химиотерапии, значимо улучшал качество жизни больных. Кризотиниб служит стандартом лечения распространенного ALK-позитивного РЛ.

Последнее десятилетие мы наблюдаем, как в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) происходят принципиальные изменения. И хотя гистологический подтип опухоли остается важным фактором при выборе режима химиотерапии, мы сегодня знаем, что наличие некоторых ключевых повреждений генома опухолевой клетки предполагает высокую эффективность молекулярно-направленной – «таргетной» – терапии, использующей активирующую мутацию или транслокацию как «ахиллесову пяту» опухоли.

Клинические исследования гефитиниба, эрлотиниба и афатиниба уже в 1-й линии терапии распространенного НМРЛ с мутациями гена EGFR зарегистрировали более 60 % объективных эффектов и значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВбП), подтвердили предикативное значение мутации EGFR в опухоли для молекулярно-направленного лечения.

Уже в 2007 г. при изучении противоопухолевой активности нового ингибитора (PF-02341066, кризотиниб) трансмембранного рецептора c-Met от нескольких больных раком легкого получен длительный и выраженный эффект. Выяснили, что в опухоли этих пациентов есть транслокации ALK (anaplastic lymphoma kinase) – гена, кодирующего киназу анапластической лимфомы. Дальнейшие исследования подтвердили, что это молекулярно-генетическое повреждение ведет к прогрессированию опухоли, а кризотиниб эффективно блокирует активированный рецептор ALK, вызывая частичные и полные эффекты среди больных диссеминированным раком легкого с транслокацией гена ALK.

Транслокации ALK как активирующая онкогенная мутация в злокачественных опухолях человека

Ген ALK («дикий») в нормальных условиях кодирует соответствующий трансмембранный тирозинкиназный рецептор ALK, передающий внутрь клетки активирующий сигнал через ряд других ферментов, включая фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и Янус (Janus)-киназу (JAK) [1]. В нормальных условиях рецептор ALK обнаруживается в центральной нервной системе, тонком кишечнике и яичках.

Уже в 1990 г. показано, что ген ALK участвует в канцерогенезе. Свое название этот ген получил от заболевания «анапластическая лимфома»; в этой опухоли был впервые выявлен этот вариант генетического нарушения [2].

В 2007 г. при исследовании культуры опухолевых клеток, полученных из аденокарциномы легкого японского мужчины (курильщика), обнаружена онкогенная перестройка (реаранжировка, или транслокация) гена ALK, вовлекшая ген EML4 в положении 5’ [3]. Химерный ген EML4-ALK образуется в результате инверсии небольшой части 2р хромосомы со слиянием, как правило, различных участков гена EML4 и части гена ALK [3]. При раке легкого описаны и другие 5’-партнеры транслокации гена ALK (KIF5B и TFG), но EML4-ALK – основной вариант реаранжировки ALK [4, 5].

Сегодня известно, что ALK приобретает онкогенные свойства не только через транслокацию (инверсию) участка хромосомы с образованием функционально активного химерного гена, но и через приобретенные мутации гена ALK с повреждением его функций. Гиперэкспрессия химерного гена ALK сопровождается патологической активацией ALK-рецептора и связанных с ним нисходящих внутриклеточных путей (рис. 1). Однажды возникшая неконтролируемая пролиферация в клетке неизбежно приводит к ее опухолевому перерождению.

ALK-позитивный рак легкого

Современные клинические руководства выделяют уникальную подгруппу больных НМРЛ, где опухоль содержит перестроенный ген ALK, т.н. ALK-позитивный (или ALK+) рак легкого [6]. Согласно современным оценкам, варианты перестройки ALK имеются в 3–5 % случаев НМРЛ в зависимости от популяции и используемого метода выявления ALK [6, 7].

Уже в первых работах было отмечено, что ALK-позитивный рак легкого чаще регистрируется в аденокарциномах, у некурящих (или малокурящих) и молодых пациентов [8–11]. Вероятность выявления в опухоли транслокации ALK в такой особой, «обогащенной» груп...

В.В. Бредер, К.К. Лактионов