Адекватность антитромбоцитарной терапии после чрескожных коронарных вмешательств

30.12.2015
661

(1) Отделение клинической фармакологии ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара; (2) Кафедры кардиологии и кардиохирургии ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, Самара; (3) Кардиологическое отделение №5 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара

Целью исследования являлась оценка адекватности двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (ОКС ПST), перенесших стентирование коронарных артерий. Первый этап исследования (ретроспективный) представлял собой фармако-эпидемиологический анализ двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии у всех больных. Второй этап исследования заключался в обследовании и наблюдении за 150 пациентами с ОКС ПST. На проспективном этапе исследования, пациенты, в течение всего периода госпитализации получали клопидогрел, согласно группе рандомизации. Результаты проведенного исследования позволили заключить, что на амбулаторном этапе лечения пациенты отдают предпочтение генерическимклопидогрелам вследствие их более низкой стоимости; детальное объяснение пациентам целесообразности приема комбинации антитромбоцитарных препаратов повышает их приверженность к соблюдению рекомендованного режима лечения.

Внастоящее время комбинированный прием ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела является обязательным элементом профилактики тромбообразования у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) по поводу острого коронарного синдрома. Согласно рекомендациям ведущих кардиологических сообществ мира, комбинация этих препаратов должна быть назначена всем пациентам, не имеющим противопоказаний, на достаточно длительный срок – до 12 месяцев с момента установки стента [1–3]. Крупномасштабные рандомизированные клинические исследования, проведенные с оригинальным клопидогрелом, показали, что такой режим профилактики не только снижает частоту развития ретромбозов, но и достоверно уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий [4, 5]. Однако залогом успешной терапии остается приверженность пациента к лечению, т.к. именно соблюдение рекомендованного режима лечения позволяет достигать глобальной цели антитромботической профилактики – улучшения долгосрочного прогноза и качества жизни пациентов. Целью исследования стала оценка адекватности двойной антитромбоцитарной терапии пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС П ST), перенесших стентирование коронарных артерий с использованием голо-металлических стентов, после выписки из кардиохирургического стационара.

Исследование было выполнено на базе Самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОККД) и состояло из двух этапов – ретроспективного и проспективного.

Первый этап исследования (ретроспективный) представлял собой фармакоэпидемиологический анализ двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии всех больных, поступивших в СОККД с ОКС П ST и перенесших впоследствии ЧКВ с имплантацией голометаллических стентов в 2012 г. (n=380). За период стационарного лечения умерли 7 больных. Таким образом, из СОККД были выписаны 373 пациента, каждому из которых в личной беседе с лечащим врачом и в выписном эпикризе, выданном на руки, было указано на необходимость приема комбинации антитромбоцитарных препаратов в течение 12 месяцев с момента выполнения ЧКВ. По истечении года с момента оперативного вмешательства на коронарных артериях была предпринята попытка связаться по телефону со всеми пациентами, выписанными из СОККД (n=373).

В итоге по результатам опроса самих больных или их родственников удалось получить информацию о состоянии 311 пациентов. Дизайн первого этапа исследования представлен на рис. 1.

Для телефонного контакта с пациентами нами была использована специальная анкетная форма, разработанная на основе исследований, выполненных ранее на базе Первого Московского государственного университета им. И.М. Сеченова [8, 9]. Данная форма была заполнена на каждого больного и включала следующие разделы:

  • основные данные стационарного этапа лечения;
  • рекомендованный режим приема антитромбоцитарных препаратов при выписке из СОККД;
  • результаты проведенного телефонного опроса, отражающие режим антитромбоцитарной терапии на амбулаторном этапе;
  • сведения об эпизодах перерыва в приеме дезагрегантов, замене их внутри класса или прекращении приема с указанием их причин;
  • данные о развитии тромботических или геморрагических событий.

Второй этап исследования (проспективный) заключался в обследовании и наблюдении за 150 пациентами с ОКС П ST, которые поступили в СОККД в 2012–2013 гг.

Критерии включения пациентов в проспективное исследование были следующими:

Больные с ОКС П ST, которым планировалось проведение ЧКВ на инфаркт-зависимой артерии с последующим стентированием голо-металлическими стентами с длительностью заболевания до 12 часов от начала ангинозного приступа.

Наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения пациентов из проспективного исследования:

Маловероятное сотрудничество с пациентом по выполнению исследования.

Недееспособность или ограниченная дееспособность пациента.

Беременность, кормление грудью.

Пациенты с недавним (до 6 месяцев) инфарктом миокарда или реваскуляризацией коронарных артерий.

Пациенты с пороками сердца.

Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма работы сердца.

Пациенты с имплантированным водителем ритма или с персистирующей блокадой левой ножки пучка Гиса.

Пациенты с указанием на геморрагические заболевания в анамнезе.

Пациенты с язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

После подписания двух экземпляров формы информированного согласия пациенты были независимо последовательно рандомизированы в одну из трех групп в соответствии с принимаемым клопидогрелом:

  • оригинальный клопидогрел Плавикс (производитель – фармацевтическая компания Sanofy-Aventis);
  • генериковый клопидогрел Лопирел (производитель – фармацевтическая компания Actavis);
  • генериковый клопидогрел Эгитромб (производитель – фармацевтическая компания Egis).

Все пациенты, согласно современным рекомендациям, принимали также ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг.

Всем больным было выполнено стентирование коронарных артерий с использованием голометаллических стентов (Multi-Link Ultra и Multi-Link 8, производство компании Abbot Vascular, США; Driver и Integrity, производство компании Medtronic, США; Presillion производство компании Cordis, J&J, США; Kaname, производство компании Terumo, Япония; Omega, производство компании Boston Scientific, США).

Общая длительность наблюдения за каждым пациентом, включенным во второй этап исследования, составила 360±7 суток с момента развития ОКС. Режим приема антитромбоцитарных препаратов оценивался на 7-е и 30-е сутки после выполнения ЧКВ, а также через 90 (±7 суток), 180 (±7 суток) и 360 суток (±7 суток). Дизайн проспективного этапа исследования представлен на рис. 2.

По результатам телефонного анкетирования и с учетом режима приема антитромбоцитарных препаратов пациенты были разделены на четыре руппы:

  • первая группа включала пациентов, тщательно выполнявших рекомендации по антитромботической профилактике;
  • вторая группа состояла из больных, которые принимали комбинацию антитромбоцитарных препаратов, но или меняли препараты клопидогрела на различные торговые названия, или прерывали их прием;
  • представители третьей группы после выписки из стационара принимали только ацетилсалициловую кислоту;
  • четвертая группа включала пациентов, которые принимали клопидогрел, однако не смогли точно указать торговое название препарата.

В первую группу вошли 162 человека (54,5% от общего числа выживших больных), которые в течение всего периода после выписки из стационара не только следовали рекомендованному двойному режиму приема антитромбоцитарных препаратов, но и принимали один и тот же клопидогрел, не меняя препарат внутри класса. Тикагрелор (Брилинта) в составе комбинированной терапии принимал только 1 (0,62% от общего числа пациентов первой группы) пациент. В течение всего периода наблюдения у этого пациента не было ни тромботических, ни геморрагических эпизодов.

Анализ первой группы по гендерному признаку показал, что в нее входили 136 (84,0%; средний возраст – 55,3±9,3 года) мужчин и 26 (16,0%; средний возраст 61,7±9,11 года) женщин. Анализ частоты использования различных клопидогрелов среди пациентов, регулярно принимавших данный лекарственный препарат и не менявших клопидогрел по торговым названиям после выписки из стационара, представлен в табл. 1. Из полученных данных следует, что оригинальные препараты использовали 60 (37,3%) пациентов, генерические – 101 (62,7%), при этом из генериков наиболее часто использовался Зилт (34 человека, 21,1%).

Таким образом, более половины (62,7%) пациентов первой группы, тщательно выполнявших назначения лечащего врача на амбулаторном этапе лечения, отдавали предпочтение генерическим клопидогрелам, при этом причиной такого выбора все опрошенные пациенты указали их меньшую стоимость.

По результатам телефонного опроса пациентов данной группы установлено, что после выписки из стационара различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 16 пациентов, что составило 9,8% от общего числа больных данной группы, в среднем через 8 месяцев после стентирования коронарных артерий.

Проведенный одновременно анализ режима приема ацетилсалициловой кислоты установил, что ее дозы соответствовали рекомендованным – 75–100 мг в сутки.

Больные второй группы (77 человек, 25,8% от общего числа выживших больных) или переходили с одного представителя лекарственного класса на другой, или прерывали прием антиагрегантов вследствие различных причин. Данная группа состояла из 60 (77,9%; средний возраст – 54,8±11,69 года) мужчин и 17 (22,1%; средний возраст – 64,9±9,86 года) женщин.

Анализ собранной информации показал, что к причина ранней отмены клопидогрела относятся:

  • недостаточная информированность о необходимой продолжительности тромбопрофилактики (6 человек – 7,8% от общего числа пациентов второй группы);
  • обострения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (3 человека – 3,9% от общего числа пациентов данной группы);
  • развитие эпизодов кровоточивости (1 человек – 1,3% от общего числа пациентов второй группы).

Оригинальный клопидогрел был заменен на генерический препарат 21 человеку в первые три месяца амбулаторного лечения. Причиной такой замены все пациенты указали дороговизну оригинальных препаратов. Замена генерика клопидогрела одного производителя на генерик другого чаще всего была обусловлена возможностью получения лекарственного препарата бесплатно по программе льготного лекарственного обеспечения. При этом замена препарата по торговым названиям была проведена один раз для 62 пациентов, два и более раз – для 15.

Анализ данных, полученных при контакте с пациентами второй группы, позволил установить, что на амбулаторном этапе лечения различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 8 пациентов, что составило 10,38% от всех больных данной группы.

Пациенты третьей группы (5 человек, 1,7% от общего числа опрошенных больных) после выписки из стационара принимали только ацетилсалициловую кислоту вследствие дороговизны препаратов клопидогрела. В данную группу входили только мужчины (средний возраст – 60,6±5,68 года), среди которых был зарегистрирован один повторный инфаркт миокарда. Данное сердечно-сосудистое осложнение возникло у пациента 70 лет, принимавшего ацетилсалициловую кислоту в стандартной дозе 75 мг в сутки, через 59 суток после стентирования коронарной артерии.

Пациенты четвертой группы (54 человек, 18,1% от общего числа опрошенных больных) на амбулаторном этапе принимали клопидогрел, однако не смогли точно указать торговое название препарата. Поскольку задачей нашего опроса было получение объективной информации о состоянии антитромботической профилактики на амбулаторном этапе лечения в реальной клинической практике, было решено провести подсчет частоты тромботических эпизодов и в этой группе пациентов. Группа состояла из 42 (77,8%; средний возраст – 59,9±11,25 года) мужчин и 12 (22,2%; средний возраст – 62,2±8,08 лет) женщин. Пациенты, входившие в эту группу, неоднократно меняли препараты клопидогрела по торговым названиям, прерывали их прием и досрочно «отменяли» дезагрегантную терапию.

Телефонный опрос позволил установить, что после выписки из стационара различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 4 пациентов, что составило 7,41% от всех больных четвертой группы.

На проспективном этапе исследования пациенты, включенные в данный этап, в течение всего периода госпитализации в СОККД получали клопидогрел, согласно группе рандомизации. В день выписки из стационара с каждым из пациентов проведена личная беседа о необходимости соблюдения комбинированного режима приема антитромбоцитарных препаратов не только лечащим врачом, но и врачом-исследователем. Больным подробно объясняли механизмы формирования атеротромботического поражения сосудов, опасность различных факторов риска тромбообразования и патогенетической обоснованности длительной антитромботической профилактики с использованием двух препаратов с различным механизмом блокады функциональной активности тромбоцитов после имплантации стента.

Следует отметить, что все 150 больных, участвовавших в проспективном этапе работы, активно сотрудничали с врачом-исследователем, посещали запланированные визиты, вследствие чего ни один пациент не был «потерян» к моменту окончания данной работы. Однако на амбулаторном этапе некоторые больные изменили принимаемый клопидогрел по торговым названиям. Замена клопидогрела была проведена в среднем на 16-е сутки с момента выполнения ЧКВ, и основной ее причиной пациенты указали стоимость клопидогрела и возможность получения лекарственного препарата бесплатно по программе льготного лекарственного обеспечения. Распределение пациентов по типу принимаемого клопидогрела представлено в табл. 2.

Таким образом, начиная с 30-х суток с момента имплантации голометаллических стентов больные распределились по виду принимаемого клопидогрела на пять групп – кроме оригинального препарата Плавикс и его генериков – Лопирела и Эгитромба, в анализ были включены генерики Клопидогрел (Канонфарма) и Клопидогрел Тева (Тева).

В течение всего последующего периода наблюдения (360±7 суток) ни один из пациентов не изменил принимаемому клопидогрелу и не прекратил прием ни одного их компонентов антитромбоцитарной терапии. Летальных исходов среди пациентов проспективного этапа исследования за весь период наблюдения не было.

Частота тромбозов стента и сроки их развития в каждой из групп представлена в табл. 2.

Из перечисленных данных следует, что тромбозы имплантированных стентов во всех случаях развивались в течение первых трех месяцев лечения независимо от вида принимаемого клопидогрела, при этом в более поздние сроки тромботических осложнений не было ни у одного пациента.

Двойная антитромбоцитарная терапия в течение длительного времени служит стандартом ведения пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий. Необходимость именно такого режима приема дезагрегантных препаратов обязательно разъясняется всем больным данного профиля при выписке из стационара, а ее компоненты указываются в выписном эпикризе. В СОККД для непрерывного мониторинга качества медицинской помощи больным ОКС в июне 2008 г. были введены формализованная история болезни ОКС и регистр больных с ОКС. Анализ рекомендаций, полученных пациентами при выписке из СОККД, проведенный в рамках регистра, показал, что лекарственные назначения при выписке из стационара в целом не отличаются от проводимого в стационаре и включают весь необходимый спектр антитромботической защиты [6].

Согласно результатам проведенного нами телефонного опроса, большинство (54,5%) пациентов, принимавших в нем участие, следовали рекомендациям лечащего врача стационара и принимали одновременно и ацетилсалициловую кислоту, и клопидогрел. R. Boggon et al. [7] сообщают, что, согласно полученным ими данным, доля больных, соблюдающих рекомендованный прием двойной антитромбоцитарной терапии, составила 62,8%. В 2011–2012 гг. С.Ю. Марцевич и соавт. провели серию из трех исследований, целью которых была оценка реальной частоты назначения двойной антиагрегантной терапии больных, имеющих показания к ее назначению в соответствии с клиническими рекомендациями, а также анализ реальной частоты приема комбинации дезагрегантов пациентами на амбулаторном этапе. Данные были получены от врачей поликлинического звена, а также при телефонном контакте с пациентами. Исследование установило достаточно низкую частоту соблюдения двойного режима приема антитромбоцитарных препаратов – от 37,9% до 46%, что ниже результата, полученного в нашем телефонном опросе (54,5%).

Примечательно, что около 3% пациентов, опрошенных нами, принимали препарат Листаб, в инструкции по применению которого на момент проведения исследования стентирование коронарных артерий в качестве показания указано не было. В качестве основного критерия выбора именно этого клопидогрела пациенты указывали доступную цену данного препарата по сравнению с другими клопидогрелами, а также возможность его бесплатного получения по льготному списку. Несмотря на то что все пациенты находились под диспансерным наблюдением врачей поликлиник, ни у одного больного, принимавшего вышеназванный клопидогрел, не была проведена его замена на лекарственные средства, обладающие необходимой доказательной базой для применения пациентами, перенесшими стентирование коронарных артерий. В реальной клинической практике вопрос об идентичности действия и взаимозаменяемости генерических препаратов по сравнению с оригинальными встает достаточно остро как среди врачей, так и среди пациентов, поскольку неодинаковая эффективность разных версий одного и того же препарата в ряде случаев была подтверждена проведенными клиническими исследованиями. Именно поэтому в настоящее время и в зарубежной, и в отечественной литературе опубликована масса работ, посвященных проблеме взаимозаменяемости оригиналов и генериков, а также различных генериков между собой [11–13]. Отдельно подчеркивается важность тщательного соблюдения рекомендаций фирмы-производителя относительно режима приема лекарственного препарата. Этот факт свидетельствует о необходимости проведения активной образовательной деятельности среди врачей и фармацевтов, работающих с пациентами данного профиля, для оптимизации лечения последних на амбулаторном этапе.

Обращает на себя внимание и различие по средним срокам развития повторных сердечно-сосудистых событий в первой и второй группах – так, на фоне регулярного приема комбинации антитромбоцитарных препаратов этот период достигал в среднем 239,3 суток, в то время как в группе пациентов, прерывавших прием клопидогрелов и менявших их по торговым названиям, он составлял 191,3 суток.

Незначительная часть (1,67%) опрошенных пациентов не соблюдали рекомендованный режим тромбопрофилактики на амбулаторном этапе, принимая после выписки из стационара только ацетилсалициловую кислоту. Среди этих больных, находившихся на монотерапии аспирином, через 12 месяцев после стентирования повторный инфаркт миокарда развился у 1 пациента, что составило 20% и значительно превысило частоту сердечно-сосудистых событий среди пациентов, принимавших клопидогрелы.

С одной стороны, этот факт подтверждает необходимость применения комбинации дезагрегантов после ОКС, однако, с другой стороны, небольшое число пациентов данной группы (5 человек) не позволяет рассматривать эти данные как статистически значимые.

Телефонный опрос пациентов установил, что многие из них не понимали важности длительного приема антитромбоцитарных препаратов. Скорее всего, рекомендации, полученные пациентами при выписке из кардиологического стационара, недостаточно мотивировали их на строгое соблюдение комбинированной терапии и необходимость антитромботической профилактики после ЧКВ до части пациентов не была донесена. Пациенты не понимали связи долгосрочного прогноза и тщательного приема препаратов.

С другой стороны, индивидуальное собеседование, проведенное с каждым из пациентов, включенных в проспективый этап исследования, мотивировало больных соблюдать рекомендации лечащего врача. Все пациенты, включенные в проспективный этап исследования, принимали двойную антитромбоцитарную терапию в течение всего рекомендованного периода. Однако финансовые причины привели к тому, что часть (26,7%) больных заменили клопидогрел по торговым названиям, однако сохранили при этом приверженность к назначенному комбинированному дезагрегантному лечению. В качестве основной причины замены пациенты вновь назвали высокую стоимость клопидогрела. Эти данные совпадают с результатами, полученными С.Ю. Марцевичем с соавт. [8, 9], которые одной из основных причин низкой приверженности к лечению клопидогрелом называют его цену. Безусловно, стоимость препарата служит важным фактором, определяющим выбор конкретного клопидогрела, однако аргументированная мотивация пациента к приему двух антитромбоцитарных препаратов позволяет сохранять использование комбинации дезагрегантов в течение всего рекомендованного периода.

Проведенное исследование позволило сформулировать следующие выводы:

  • На амбулаторном этапе лечения пациенты отдают предпочтение генерическим клопидогрелам вследствие их более низкой стоимости.
  • Некоторые больные, соблюдавшие рекомендованный режим профилактики, принимали клопидогрел, не имевший показаний к применению пациентами, перенесшими стентирование коронарных артерий.
  • Детальное объяснение пациентам целесообразности приема комбинации антитромбоцитарных препаратов повышает их приверженность к соблюдению рекомендованного режима лечения.

Список литературы

  1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6(8), Приложение 1.
  2. Myocardial revascularization. Guidelines ESC/EACT. Eur. Heart J. 2010;31:2501–55.
  3. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of STElevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;61:e78–e140.
  4. Metba S., Yusuf S., Peters R. Bertrand M.E., Lewis B.S., Natarajan M.K., Malmberg K., Rupprecht H., Zhao F., Chrolavicius S., Copland I., Fox K.A. Effects of pretreatment with Clopidogrel and aspirin fillowed ling-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention the PCI CURE study. Lancet. 2001;358:527–33.
  5. Paters R., Metba S., Fox K. Zhao F., Lewis B.S., Kopecky S.L., Diaz R., Commerford P.J., Valentin V., Yusuf S. Effect of aspirin dose when used alone or in combination with Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observation from CURE Study. Circulation. 2003;108:1682–87.
  6. Дупляков Д.В., Хохлунов, С.М., Тухбатова А.А. Е.В. Адонина, В.С. Иванов, А.П. Семагин, С.А. Поляева, В.Н. Круглов, С.И. Андронова, М.С. Хохлунов, А.С. Лотина. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST: возможности госпитального регистра. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2010;4:27–31.
  7. Boggon R, van Staa TP, Timmis A. et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction--a hospital registry-primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur. Heart J. 2011;32(19):2376–86.
  8. Марцевич С.Ю., Воронина В.П., Гинзбург М.Л., Кутищенко Н.П., Полянская Ю.Н., Хелия Т.Г., Малышева А.М., Толпыгина С.Н., Кутузова В.С., Гофман Е.В., Деев А.Д. Современная терапия антиагрегантами больных с высоким риском тромбообразования и реальная клиническая практика. Рациональная фармакотерапи в кардиологии 2012;8:163–167.
  9. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Малышева А.М., Ю.Н. Полянская, Т.Г. Хелия, Н.П. Кутишенко. Современная терапия антиагрегантами больных ишемической болезнью сердца с высоким риском тромботических осложнений. Данные доказательной медицины и реальная практика. РФК 2011;7(3): 319–322.
  10. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л., А.М. Малышева, Ю.Н. Полянская. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист 2011;2:72–79.
  11. Гайсёнок О.В. О роли современной антитромбоцитарной терапии в профилактике атеротромбоза: место клопидогрела и его дженерических препаратов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(1):89–93.
  12. Явелов И.С. Препараты клопидогрела: где проходит граница известного и неизученного? Клиническая фармакология и терапия. 2012,21(1).
  13. Трухан Д.И., Павлова Т.В., Викторова И.А. Оптимизация немедикаментозного и медикаментозного воздействия на патогенетические факторы развития и течения артериальной гипертензии в рамках новой научно-исследовательской образовательной оздоровительной программы ПЕРСПЕКТИВА. Справочник поликлинического врача. 2012;11;18–22.

Об авторах / Для корреспонденции

Г.Н. Гусева – зав. отделением клинической фармакологии ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара
Т.В. Павлова – д.м.н., доцент кафедры кардиологии и кардиохирургии ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздрава РФ, Самара
А.А. Тухбатова – к.м.н., зав. кардиологическим отделением №5 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара
Е.Г. Меркулова – врач отделения клинической фармакологии ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь