Акушерство и Гинекология №3 / 2020
Аденомиоз: от научных открытий к практическим аспектам назначения медикаментозной терапии
1) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия;
2) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
3) ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Россия
Цель. Оценка и анализ результатов лечения больных аденомиозом диеногестом 2 мг в течение 6–68 месяцев.
Материалы и методы. 62 пациентки репродуктивного возраста с диагнозом «аденомиоз» получали терапию диеногестом 2 мг в течение 6 месяцев, из них 24,2% продолжили прием диеногеста на более длительный срок.
Результаты. Диффузную форму аденомиоза наблюдали у большинства больных – в 87,1% случаев, очаговую и узловую – у 24,2% пациенток. На фоне 6-месячного курса приема диеногеста у 53,4% пациенток выявлено снижение интенсивности болевого синдрома, у 31% – полное купирование болей, у 70,7% больных – достоверное уменьшение объема матки. У всех пациенток отмечено снижение интенсивности, частоты и длительности кровянистых выделений.
Заключение. По данным собственных исследований установлено, что на фоне применения диеногеста у большинства больных аденомиозом отмечено устранение болевого синдрома, аномальных маточных кровотечений и уменьшение объема матки. Терапия характеризуется хорошей переносимостью и может применяться длительно.
Аденомиоз, или внутренний генитальный эндометриоз, представляет собой доброкачественный патологический процесс, характеризующийся появлением в миометрии железистых и стромальных элементов эндометриального происхождения. Классическими симптомами аденомиоза являются аномальные маточные кровотечения (перименструальные мажущие кровянистые выделения и обильные менструальные кровотечения), дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль, хроническая анемия, а также бесплодие и невынашивание беременности [1]. Распространенность аденомиоза в популяции, по данным различных авторов, варьирует в широчайших пределах – от 10 до 70%, что связано с отсутствием единой классификационной системы, а также с тем, что в прошлом диагноз устанавливался только на основании результатов гистологического исследования после гистерэктомии [2].
Современные представления о патогенезе аденомиоза
В последние годы особый интерес при изучении патогенеза аденомиоза вызывает эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП, Epithelial-Mesenchymal Transition, ЕМТ), который также имеет важное значение в развитии наружного генитального эндометриоза (НГЭ), миомы матки, онкологических процессов, в частности, инвазии и метастазировании рака молочной железы (РМЖ) [3–6]. ЭМП – биологический процесс, в ходе которого эпителиальные клетки теряют свою полярность и межклеточные контакты и приобретают миграционный мезенхимальный фенотип, превращаясь в подвижные мезенхимальные [7, 8]. Изначально ЭМП представляет собой фундаментальную составляющую эмбрионального развития клеток, физиологических процессов созревания стволовых клеток и заживления ран [8]. В процессе ЭМП исчезает апикально-базальная полярность клеток, экспрессия эпителиальных маркеров существенно снижается, а мезенхимальных маркеров – повышается. Кроме того, клетки обретают способность к миграции и инвазии, становятся резистентными к апоптозу, увеличивают секрецию ферментов деградации, лизирующих окружающий внеклеточный матрикс. В процессе ЭМП участвуют многие ферменты, включая матриксные металлопротеиназы (ММР-1, MMP-2, MMP-9), активирующие процесс инвазии при эндометриозе и аденомиозе.
Необходимо отметить, что молекулярная программа ЭМП пластична и может подвергнуться регрессу для возвращения к эпителиальному фенотипу, обратный процесс называется мезенхимально-эпителиальным переходом (МЭП) [9], что открывает широкие перспективы для разработки новых направлений медикаментозной терапии гиперпролиферативных заболеваний.
Среди молекулярных факторов, участвующих в ЭМП, условно можно выделить индукторы, регуляторы и эффекторы [4, 10, 11]. Индукторы представляют собой факторы роста и рецепторы, первоначально сигнализирующие о мезенхимальных изменениях: фактор роста гепатоцитов (HGF) и фибробластов (FGF), трансформирующий ростовой фактор β (TGFβ), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), поддерживающие постоянную клеточную пролиферацию и дифференцировку. Факторы роста индуцируют ЭМП с последующей инвазией и миграцией. Регуляторы представлены факторами транскрипции. Эффекторы отвечают за конечную форму клетки, ее способность к инвазии.
Как известно, адгезионные контакты между клетками – это гомодимерные межклеточные соединения, характеризующиеся связью через классические Е- и N-кадгерины. Основным фактором, запускающим ЭМП, является снижение уровня экспрессии эпителиального маркера E-кадгерина [12]. N-кадгерин стимулирует активацию мезенхимальных факторов транскрипции Snail и Slug, вызывая модуляцию рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), приводя к увеличению инвазии, пролиферации и метастазирования опухолевых клеток. Snail и Slug являются ключевыми регуляторами ЭМП [7], подавляющими транскрипцию E-кадгерина в последующем. Повышенная экспрессия Snail и Slug в эндометрии при аденомиозе выявляется как в пролиферативной, так и в секреторной фазе менструального цикла [7].
К настоящему времени выявлено, что индукция ЭМП зависит от многочисленных сигнальных путей. Эти каскадные механизмы регулируют воспалительный ответ, фиброз, ангиогенез и пролиферативные процессы при различных заболеваниях и, таким образом, могут являться перспективными фармакодинамическими мишенями в лечении.
Сигнальный путь TGF-β1/Smad3 в патогенезе аденомиоза. В исследовании Zhang Q. и соавт. [3] был изучен процесс активации сигнального пути TGF-β1/Smad3 в эндометриоидных клетках. Установлено, что при аденомиозе и НГЭ тромбоцитарный TGF-β1 активирует данный сигнальный путь, что приводит к запуску ЭМП, метаплазии гладких мышц, трансформации фибробласта в миофибробласт (FMT) и развитию фиброза [3]. Открытие и дальнейшее изучение данного сигнального пути демонстрирует важность тромбоцитарного звена в патогенезе НГЭ [13] и аденомиоза [14]. Обнаружено, что экспрессия генов и белков TGF-β1, фосфорилированных Smad3, в образцах эндометрия женщин с эндометриозом после совместного культивирования с активированными тромбоцитами была значительно повышена по сравнению с показателями в образцах эндометрия женщин группы контроля....