Алкогольная болезнь печени: иммунологические механизмы патогенеза – новый взгляд на целесообразность применения S-аденозил-L-метоинина

Рассматриваются механизмы развития алкогольной болезни печени (АБП), представлены морфологические и клинические характеристики различных форм этого заболевания. Обсуждается значение иммунных нарушений в патогенезе АБП, включая формирование неоантигенов и образование аутоантител. Представлены данные о значении цитокиновых нарушений в патогенезе АБП и перспективных подходах к ее лечению. Подчеркиваются затруднения в лечении трудных категорий больных АБП, к которым относятся лица со сформированным циррозом печени и атаками острого алкогольного гепатита. Существенную помощь в их лечении может оказать применение S-аденозил-L-метионина (Гептрал), обладающего широким спектром гепатопротективных свойств, включая антицитокиновую активность.

Несмотря на достаточно большое количество публикаций в медицинской литературе, посвященных проблеме алкогольного поражения печени, практический и теоретический интерес к затронутой проблеме остается чрезвычайно высоким. Это связано с несколькими обстоятельствами, среди которых следует упомянуть прежде всего высокую медико-социальную значимость заболевания [1, 2].

Многие исследователи придерживаются мнения, будто риск поражения печени, ассоциированный с этаноловым воздействием, напрямую зависит как от дозы употребляемого алкоголя, так и от продолжительности этого употребления: ежедневное употребление 40–80 г чистого этанола в день на протяжении 4–6 лет ассоциировано с высоким риском развития алкогольной болезни. Данное количество алкоголя содержится в 150–200 мл водки, 500 мл сухого вина или 900 мл пива. Подобная доза алкоголя теоретически может быть позиционирована как “критическая” больше по отношению к мужской части населения, в отношении женщин она может быть ограничена 20–35 мл чистого этанола. Следует также подчеркнуть, что развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа употребляемых спиртных напитков [2].

С точки зрения медико-социальной значимости АБП весьма показательны цифры финансовых затрат, связанных с данной патологией: например, в США за 2004 г. медицинские учреждения израсходовали 2,2 млрд долл. по строке “алкоголизм и ассоциированные поражения внутренних органов”, а на программы реабилитации для алкоголиков из государственного бюджета и многочисленных частных фондов было израсходовано более 1,8 млрд долл. [1–3].

Особый интерес исследователей в последнее время привлекают иммунологические механизмы патогенеза АБП, позволяющие, с одной стороны, лучше понять основные звенья печеночного повреждения при этом заболевании, с другой – наметить перспективные фармакологические подходы к его лечению. Многие исследования последнего времени действительно подтверждают выраженные нарушения иммунного ответа у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Клинические проявления АБП характеризуются большим разнообразием, отражающим различные варианты иммунного повреждения печени. Дополнительным доказательством участия иммунных механизмов в развитии АБП являются, в частности, сообщения о чрезвычайно быстром повреждении печени (морфологически подтвержденное развитие алкогольного гепатита [АГ]) у пациентов, возобновивших прием алкоголя после длительного периода абстиненции. Среди феноменов, характеризующих выраженные иммунологические сдвиги у лиц с АБП, описаны гипергаммаглобулинемия, циркулирующие аутоантитела, присутствие CD4+- лимфоцитов в области дегенерации гепатоцитов, быстрое развитие фиброза у пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу алкогольного цирроза (ЦП), на фоне возобновления приема пусть даже небольших доз алкоголя [4, 5]. В некоторых работах in vitro/in vivo было продемонстрировано, что алкоголь изменяет основные фазы иммунного ответа за счет формирования аутоантигенов, способствуя запуску цитокинового каскада, вызывающего цитолиз, фиброз и клеточную регенерацию [6].

Гистопатология АГ характеризуется стеатозом и гепатоцеллюлярным повреждением, связанным с клеточной инфильтрацией, а также развитием фиброза. Характерная лобулярная инфильтрация полиморфноклеточными элементами обычно позволяет четко отделить алкогольное повреждение печени от других форм печеночного поражения. Алкогольный ЦП обычно развивается после повторных эпизодов АГ, являясь последней морфологической стадией АБП. Гепатоцеллюлярное повреждение, а также, возможно, прямое действие альдегидов способствуют активации коллагенформирующих непаренхиматозных клеток печени, индуцируя печеночный фиброз [7, 8]. Было также показано, что хроническое злоупотребление алкоголем ведет к подавлению стимуляции пролиферации гепатоцитов, ассоциированной с триггерными механизмами естественной клеточной смерти. С этим феноменом, например, связывают малые размеры гепатоцитов в областях, где клетки не регенерируют, у пациентов с алкогольным ЦП (микронодулярный цирроз). Все вышеперечисленное лишний раз свидетельствует о том, что прямая гепатотоксичность этанола и его метаболитов является лишь звеном в цепи сложных патогенетических нарушений, реализующихся в АБП, где значительная роль иммунных механизмов совершенно очевидна.

Факторы, влияющие на иммунный ответ при АБП

Некоторыми исследователями в экспериментальных моделях, а впоследствии и на конкретном клиническом материале было продемонстрировано, что ковалентно связанные продукты метаболизма алкоголя с белками (необелки) способствуют изменению функции белков тубулин- и лизин-зависимых ферментных систем (вторично модифицированные белки). В дополнение к нарушенному таким образом внутриклеточному метаболизму необелки формируют нарушение иммунного ответа, выступая в роли неоантигенов. К числу таких неоантигенов следует отнести белковые комплексы, связанные с ацетальдегидом, малондиальдегидом, 4-гидроксиенолдиальдегидом, малондиальдегидацеталь...

И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, Л.М. Гогова, В.А. Кисляков, В.М. Волынкина