STROKE №3 (39) / 2015
Альтеплаза при остром ишемическом инсульте. Исходы в клинически значимых подгруппах в испытании Third International Stroke Trial
University of Sydney, Sydney, Australia; University of Edinburgh, Edinburgh, UK и University of Oxford, Oxford, UK.
Предпосылки и цель исследования. Цель настоящего исследования заключалась в выявлении определенных подгрупп пациентов
с недопустимо высоким риском развития симптомного внутричерепного кровоизлияния или низкой эффективностью системного тромболизиса альтеплазой (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена). Методы. Испытание Third International Stroke Trial было международным рандомизированным испытанием эффективности внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена альтеплазы (0,9 мг/кг) с участием 3035 пациентов (1515 в экспериментальной группе и 1520 в контрольной группе). Влияние проведения системного тромоболизиса анализировали по показателям функционального исхода через 6 месяцев, ранней летальности и частоте развития симптомных внутричерепных кровоизлияний (оба последних показателя в период до 7 дней от момента проведения тромболизиса). Оценили различия в эффекте лечения между подгруппами с помощью теста взаимодействия. В протоколе использовали 13 заранее определенных подгрупп согласно критериям: время до проведения рандомизации, возраст, пол, вариант инсульта, наличие фибрилляции предсердий, наличие ранних признаков инсульта (заключение врача и экспертной комиссии), применение антиагрегантов, тяжесть инсульта, уровни диастолического и систолического артериального давления на момент рандомизации, опыт проведения тромболизиса в клинике и фаза испытания. При проведении анализов вносили поправки на основные исходные прогностические факторы. Результаты. Значимых взаимодействий в отношении всех трех исходов в проанализированных подгруппах не обнаружили. На фоне проведения системного тромболизиса повышался риск развития симптомного внутричерепного кровоизлияния в большей степени
у пациентов, принимавших антиагреганты (р=0,019 по результатам теста взаимодействия), но без четкого отрицательного влияния на функ-
циональный исход через 6 месяцев в этой группе пациентов (р=0,781 по результатам теста взаимодействия). Выводы. По результатам вторичного анализа данных пациентов испытания Third International Stroke Trial не удалось выявить подгруппы пациентов, в которых следует избегать проведения системного тромболизиса. Учитывая ограниченность анализа, мы не нашли четких доказательств в пользу отказа от лечения у пациентов, ранее перенесших ишемический инсульт, а также у лиц с сахарным диабетом или артериальной гипертензией.
Системный тромболизис с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA), альтеплазы, приводит к улучшению выживаемости без развития функциональной зависимости в течение первых 18 месяцев после инсульта, несмотря на риск развития раннего симптомного внутричерепного кровоизлияния (сВЧК) [1–3]. Настороженность в отношении риска развития фатального сВЧК, возможно, была фактором редкой частоты проведения тромболизиса при инсульте.
Целями испытания Third International Stroke Trial (IST-3) были выяснение эффективности проведения тромболизиса у широкой группы пациентов с инсультом и выявление отдельных подгрупп пациентов, у которых проведение тромболизиса будет наиболее эффективным или опасным [4]. В испытание IST-3 зачислили 3035 пациентов, которых рандомизировали в группу лечения rt-PA или контрольную группу в течение 6 часов после развития инсульта; основные результаты и результаты исследования по заранее определенным подгруппам были опубликованы ранее [1]. Цель настоящего исследования заключалась в дополнительном изучении любых факторов, оказывающих влияние на эффективность (улучшение функционального исхода через 6 месяцев) или риск (раннее сВЧК, критерием которого было развитие события в течение 7 дней, или ранней смерти в течение 7 дней от момента проведения тромболизиса). Поскольку эффект лечения не был номинально значимым для дихотомизации первичного исхода (с внесением или без внесения поправок) [1], мы провели дополнительный анализ по подгруппам с более статистически эффективным порядковым анализом функционального исхода (который считали значимым при р=0,001) [5–9]. При выполнении этих новых анализов мы проверили нулевую гипотезу, согласно которой в подгруппах не было взаимодействия с эффектом лечения в отношении функционального исхода через 6 месяцев и развития летального исхода или сВЧК в течение 7 дней.
МЕТОДЫ
Методы, использованные в испытании, подробно описаны ранее [4, 10]. IST-3 было рандомизированным открытым испытанием внутривенного введения rt-PA (0,9 мг/кг, максимальная доза 90 мг) по сравнению с контрольной группой. Использовали следующие критерии включения пациентов в испытание: наличие достоверных клинических симптомов и признаков острого инсульта; известное время развития инсульта; начало лечения в течение 6 часов от момента появления симптомов; отсутствие внутричерепного кровоизлияния и структурных поражений головного мозга, которые могут имитировать инсульт (например, опухоль головного мозга), подтвержденное результатами комьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ); наличие информированного согласия на участие в испытании, подписанное пациентом или его представителем. Только если и врач, и пациент (или его представитель) считали, что лечение эффективно, но не обосновано, т.е. при отсутствии четких показаний или противопоказаний к лечению, пациента можно было включить в испытание. После получения соответствующего информированного согласия исходные данные регистрировали в системе рандомизации с защищенным доступом посредством контакта по телефону или через интернет. В системе использовали алгоритм минимизации для достижения баланса между основными прогностическими факторами [10, 11]. Чтобы избежать предсказуемого чередования в распределении по группам лечения и таким образом предотвратить потенциальную потерю сокрытия распределения по группам, пациентов распределяли с вероятностью 0,80 в группу лечения, что позволило свести к минимуму различие между группами по основным прогностическим факторам. Отбор в испытание начали в мае 2000 г. и завершили в июле 2011 г.
Наши заранее определенные в протоколе подгруппы были основаны на данных, зарегистрированных при рандомизации и до распределения по группам лечения: время до рандомизации, возраст, пол, вариант ишемического инсульта, согласно классификации Oxfordshire Community Stroke Project [12], наличие фибрилляции предсердий, наличие ранних ишемических изменений, выявленных клиницистом при проведении нейровизуализации до рандомизации (данные, записанные до распределения по группам лечения стали ответом на вопрос, являлись ли признаки ишемических изменений, выявленных при нейровизуализации, причиной развития учетного случая инсульта?), результаты последующего заключения экспертной комиссии о наличии острого ишемического поражения, выявленного до проведения рандомизации при нейровизуализации, лечение антиагрегантами в течение 48 часов до развития инсульта, тяжесть инсульта, согласно оценке по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS; 0–5, 6–14, 15–24, 25+ баллов) [11, 13], уровень систолического (≤143, 144–164, ≥165 мм рт.ст.) и диастолического (≤74, 75–89, ≥90 мм рт.ст.) артериального давления, содержание глюкозы в крови при рандомизации (<5, 6–7, >8 ммоль/л), опыт проведения тромболизиса в клинике (лечение ≥3 пациентов в течение 12 месяцев до участия в испытании), фаза испытания (экспериментальная двойная слепая начальная фаза по сравнению с основной фазой без кон...
