Анализ частоты встречаемости полиморфизмов генов CYP2C9, AGTR1, AGT, ACE, CYP11B2 у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1–2 степеней

Обоснование. Недостаточная клиническая эффективность фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) может быть связана с межиндивидуальной генетической изменчивостью. Наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы, ассоциированных с функционированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): генах, кодирующих ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II 1=го типа, альдостеронсинтетазу, а также в гене фермента CYP2C9 – одного из главных ферментов метаболизма блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).
Цель исследования: определить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), ACE (I/D-полиморфизм), CYP11B2 (С-344T) и комбинаций аллелей риска для пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, наблюдающихся в условиях поликлиники Москвы.
Методы. В исследование включены 179 пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, среди которых 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст – 58,2±6,4 года). У пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, постоянно проживающих в Москве, методом молекулярно-генетического анализа проанализированы аллельные варианты генов CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (М235Т), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T).
Результаты. Распределение частот генотипов по гену CYP2C9*2 было следующим: генотип *1*1 определялся у 141 (78,8%) пациента, гетерозиготный генотип по аллелю риска *1*2 у 34 (19%), гомозиготный *2*2 у 4 (2,2%) пациентов. Распределение генотипов по генетическому полиморфизму CYP2C9*3 было следующим: генотип *1*1 выявлен у 146 (81,6%) пациентов, гетерозиготный по нефункциональному аллелю *1*3 у 33 (18,4%) пациентов; больных, гомозиготных по аллелю риска гена CYP2C9*3, выявлено не было. Распределение генотипов пациентов по генетическому полиморфизму A1166C гена AGTR1 следующее: генотип АА был определен у 85 (47,5%) пациентов, генотип АС у 80 (44,7%) , генотип СС 14 (7,8%).
В результате молекулярно-генетического анализа по однонуклеотидному полиморфизму M235T гена AGT получили следующее распределение генотипов: носителями генотипа СС были 36 (20,1%) пациентов, генотип СТ определялся у 98 (54,7%) больных и генотип ТТ у 45 (25,1%). По полученным данным, частота носительства аллеля риска D по I/D-полиморфизму гена ACE составила 48,3%, в то время как гомозиготны по данному аллелю и носителями DD-генотипа были 45 (25,1%) пациентов, а гетерозиготными представителями ID-генотипа – 83 (46,4%). Распределение частот генотипов по полиморфизму гена альдостеронсинтетазы CYP11B2 (С-344T) было получено следующее: генотип СС определялся у 38 (21,2%) больных, генотип СТ у 90 (50,3%) и генотип ТТ у 51 (28,5%).
Заключение. Не было выявлено статистически значимых отклонений наблюдаемой частоты генотипов от теоретической, определяемой равновесием Харди–Вайнберга, что говорит о нахождении в генетическом равновесии данной группы пациентов и возможности экстраполировать результаты исследования на популяцию. У 16,2% данной выборки пациентов определялась комбинация аллелей риска по всем изучаемым в исследовании генам, оказывающим влияние на фармакодинамику ингибиторов РААС, ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы. У 6,1% пациентов данной выборки определялось носительство аллелей риска по CYP29*2 и генам фармакодинамики AGT, ACE, CYP11B2, 4,5% больных были носителями аллелей риска по CYP2C9*3 и генам фармакодинамики AGTR1, AGT, ACE, CYP11B2.

Обоснование

Артериальная гипертензия (АГ) – один из главных модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых событий. Распространенность АГ постоянно растет во всем мире [1]. По оценкам разных авторов, более 116,4 млн человек страдают этим заболеванием, которое ежедневно приводит к 2303 смертям от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Предполагается, что численность населения, страдающего от АГ в течение следующих 20 лет, увеличится на 60% и составит в общей сложности более 1,5 млрд человек [1]. На данный момент 46% взрослого населения США страдают от АГ, у 80% из которых верифицирован диагноз, еще меньшее число следует назначенной фармакотерапии [3], а достижение целевого уровня артериального давления (АД) наблюдается примерно у 53% из них [3]. Несмотря на растущую информированность общества об АГ и ее осложнениях, проблема широкой распространенности недиагностированной и неконтролируемой АГ, которая характеризуется отсутствием специфических клинических проявлений, низкой эффективностью лечения и низкой приверженностью из-за развития возможных нежелательных лекарственных реакций (НЛР), остается актуальной [3].

Недостаточная клиническая эффективность фармакотерапии АГ может быть связана с межиндивидуальной генетической изменчивостью. Общегеномные исследования подтвердили, что генетические факторы оказывают влияние не только на уровень АД, но и на вариабельность ответа на антигипертензивную терапию [4]. Ввиду многофакторной природы анализ фенотипов лекарственного ответа должен включать оценку взаимодействий между несколькими локусами генов, ответственных как за фармакодинамические, так и за фармакокинетические свойства антигипертензивных препаратов [5, 6]. Генетические полиморфизмы генов, кодирующие белки-переносчики лекарственных средств (ЛС), белки-ферменты, вовлеченные в патогенетические механизмы АГ, а также белки-ферменты, определяющие скорость метаболизма ЛС, могут оказывать влияние на модулирование фармакологического ответа [3, 7]. Исследования общегеномных ассоциаций GWASs (Genome Wide Association Stadies) привели к установлению вариантов, связанных с эффективностью ЛС и НЛР. Однако из-за мультигенной и многофакторной природы фенотипов фармакологического ответа требуются дальнейшие исследования в этой области с целью разработки персонализированных алгоритмов фармакотерапии [5, 8]. Наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы, ассоциированных с функционированием РААС, таких как гены, кодирующие:

• • ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (ACE, Angiotensin I converting enzyme) – полиморфизм вставки/делеции, I/D-полиморфизм, обозначение по референсному сиквенсу человека rs4646994;
• • ангиотензиноген (AGT, Angioten-sinogen) – М235Т-полиморфизм, rs699;
• • рецепторы к ангиотензину II 1-го типа (AGTR1, angiotensin II receptor type 1) – А1166С-полиморфизм, rs5186;
• • альдостеронсинтетазу (CYP11B2, Cytochrome P450 family 11 subfamily B member 2) – C-344T-полиморфизм, rs1799998;
• • CYP2C9 (Cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9) – основной фермент, ответственный за метаболизм блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), одним из основных классов антигипертензивных ЛС, применяемых для лечения АГ.

В представленной работе впервые изучена частота встречаемости полиморфных вариантов набора ключевых известных генов-кандидатов CYP2C9*2 (Arg144Cys), CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T) и их комбинаций, влияющих на эффективность и безопасность блокаторов РААС и метаболизм БРА у пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, наблюдающихся в условиях поликлиники Москвы.

Цель исследования: определить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов CYP2C9*2 (Arg144Cys), CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T) и их комбинаций у пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, наблюдающихся в условиях московской поликлиники.

Методы

Исследование носит дизайн кросс-секционного молекулярно-генетического исследования частот встречаемости полиморфных вариантов генов CYP2C9*2 (Arg144Cys), CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGT (M235T), CYP11B2, AGTR1 (A1166C), ACE (I/D полиморфизм) и их комбинаций среди пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней в условиях московской поликлиники.

Критерии включения: АГ 1–2-й cтепеней, возраст от 18 до 74 лет, наличие подписанного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии невключения пациентов в исследование: АГ 3-й степени, неконтролируемая АГ, артериальная гипотензия, повышенная чувствительность к ирбесартану и валсартану или вспомогательным компонентам препарата, активные заболевания печени или повышение сывороточной активности трансаминаз более чем в 3 раза, печеночная недостаточность (классы А и В по шкале Чайлда–Пью), хроническая болезнь почек 4–5-й стадий (скорость клубоч...

Реброва Е.В., Ших Е.В., Казаков Р.Е., Мелконян Г.Г., Кулагина Н.П.