Анализ влияния фиброза печени на эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии

30.12.2015
738

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва

В статье представлены результаты проспективного клинического исследования, целью которого явилось изучение эффективности и безопасности антихеликобактерной терапии (АХТ) у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом С в зависимости от стадии фиброза печени. Полученные данные позволяют констатировать, что эффективность АХТ достоверно не зависит от стадии фиброза печени, однако наличие фиброза достоверно определяет риск развития побочных эффектов на фоне проведения АХТ. К группе максимального риска относятся пациенты с циррозом печени.

Введение

В соответствии с современными рекомендациями по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori в качестве терапии H. pylori-ассоциированных заболеваний рекомендуются схемы антихеликобактерной терапии (АХТ), состоящие из комбинации антибиотиков с ингибитором протонной помпы (ИПП) [1–3]. В клинической практике нередко отмечается сочетание H. pylori-ассоциированных заболеваний с хроническими поражениями печени, в частности с хроническим гепатитом С (ХГС). Согласно различным исследованиям, частота сочетания ХГС и инфицированности H. pylori высока и достигает 73,1–88,6% [4–6]. Классическим исходом ХГС является формирование фиброза и цирроза печени [7]. Как известно, выраженный фиброз, включая цирроз печени, может оказывать влияние на фармакокинетику многих лекарственных средств, метаболизирующихся в печени [8, 9]. ИПП и антибиотики, использующиеся в схемах АХТ, являются классическим примером препаратов, чей метаболизм зависит от системы цитохрома P450 в печени.

В настоящее время показано, что метаболизм этих препаратов может существенно нарушаться при хронической патологии печени, ассоциированной с формированием фиброза органа [10, 11]. С учетом безусловной значимости ИПП и антибиотиков в схемах эрадикации H. pylori можно сделать предположение, будто у лиц c ХГС в зависимости от стадии фиброза печени возможны девиации как в эффективности, так и в безопасности схем АХТ.

В настоящее время в литературе существует только одно исследование, в котором бы оценивалась корреляция эффективности АХТ с выраженностью фиброза печени. В этой работе N. Furusyo и соавт. (2011) была выявлена тенденция к росту эффективности АХТ с ростом фиброза печени: F0-1 (83,3%), F2-3 (93,1%) и F4 (95,0%) [5]. Однако в исследовании японских коллег не была проведена оценка безопасности АХТ в зависимости от выраженности фиброза печени. В связи с этим целью нашего исследования было изучение эффективности и безопасности двух современных схем АХТ у пациентов с сопутствующим ХГС в зависимости от стадии фиброза печени.

Материал и методы

Было проведено проспективное клиническое исследование с рандомизацией в параллельных группах. Группу 1 (HCV-) составили 50 пациентов с H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью (ЯБ) желудка/двенадцати-перстной кишки (ДПК). В свою очередь 2-ю группу (HCV+) составили 50 пациентов с сочетанием H. pylori-ассоциированной ЯБ желудка или ДПК и ХГС. Каждая из основных групп была разделена на две подгруппы в процессе рандомизации в зависимости от назначаемой схемы АХТ: тройная терапия (ИПП в стандартной дозе+амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки+кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки – 10 дней) или последовательная терапия (первые 5 дней ИПП в стандартной дозе+амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, последующие 5 дней ИПП в стандартной дозе+кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки+метронидазол 500 мг 2 раза в сутки).

Предварительный диагноз ЯБ желудка или ДПК базировался на основании жалоб пациента на боли в эпигастрии и пилородуоденальной зоне, явлений диспепсии, анамнеза заболевания, а также данных объективного обследования больного. Верификация диагноза производилась методом эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). В исследование также включались пациенты с ЯБ желудка или ДПК в стадии ремиссии, у которых на момент обследования была идентифицирована инфекция H. pylori, а АХТ ранее не проводилась. Верификация ХГС осуществлялась лабораторными методами исследования: anti-HCV (hepatitis С virus) и HCV RNA (Ribonucleic acid). Оценка фиброза печени проводилась при помощи метода непрямой эластометрии на аппарате Fibroscan (EchoSens, Франция) с использованием датчиков «Probe M» и «Probe XL». Неинвазивная экспресс диагностика инфекции H. pylori при скрининге и контроле эрадикации осуществлялась при помощи дыхательной тест-системы ХЕЛИК с индикаторной трубкой (АМА, Россия). Контроль эрадикации микроорганизма производился не ранее, чем через 4 недели после проведенного лечения. Побочные эффекты АХТ регистрировались в первичной документации, после чего переносились в индивидуальные регистрационные карты.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью специализированного программного обеспечения Statistica® 8.0 (StatSoft, США) и MedCalc® 15.8 (MedCalc Software, Бельгия). Полученные результаты оценивались как статистически достоверные при значениях р<0,05.

Результаты исследования

В рамках оценки влияния фиброза печени на эффективность АХТ в группе 2 (HCV+) мы решили комбинировать стадии фиброза по принципу F0+F1, F2+F3, F4 для сопоставления результатов с работой N. Furusyo и соавт. [5]. Анализ результатов в этой группе пациентов показал фактически сопоставимые показатели эффективности АХТ. Так, эффективность АХТ у пациентов с фиброзом F0–1 составила 80%, с F2–3 – 81% и 83,3% у пациентов с фиброзом F4. Статистический анализ достоверности различий между подгруппами пациентов не выявил значимых результатов.

В связи с тем что фиброз печени отмечался и у пациентов группы 1 (HCV-) (n=12), была также проанализирована общая выборка больных. В данном случае мы решили оценивать каждую из стадий фиброза как сепаратно, так и комбинированно по аналогии с анализом в группе 2 (HCV+). При сепаратном анализе в общей выборке пациентов показатели эрадикации расположились следующим образом: 80,9% (F0), 76,4% (F1), 81,8% (F2), 82,4% (F3), 83,3% (F4) без достоверных различий. При комбинированном анализе стадий фиброза в общей выборке пациентов аналогично были получены практически сопоставимые показатели эрадикации с минимальным трендом к увеличению с прогрессированием стадии фиброза: 79,6% (F0–1), 82,1% (F2–3), 83,3% (F4). Достоверных различий между подгруппами выявлено не было.

При сопоставлении частоты побочных эффектов у пациентов с различными стадиями фиброза отмечена тенденция к большей частоте развития побочных эффектов у пациентов с выявленным фиброзом печени по сравнению с больными, у которых фиброз печени отсутствовал. Так, в зависимости от стадии фиброза печени в группе 2 (HCV+) частота побочных эффектов составила 12,5% (F0), 41,6% (F1), 30% (F2), 7,7% (F3), 57,1% (F4) без достоверных различий.

При анализе общей выборки пациентов было отмечено, что максимальная частота побочных эффектов отмечена в когорте больных циррозом печени. При этом частота побочных эффектов в зависимости от стадии фиброза печени составила 13% (F0), 35,3% (F1), 23,1% (F2), 29,4% (F3), 57,1% (F4). При статистическом анализе результатов были отмечены достоверные различия в частоте побочных эффектов при сравнении F0 с F4 (p=0,018), а также F0 с F1–F4 (p=0,02).

Для иллюстрации вышеназванных тенденций нами было рассчитано отношение шансов (ОШ) развития побочных эффектов при применении АХТ в общей выборке пациентов, а также в группе 2 (HCV+). Так, наличие фиброза печени вне зависимости от его выраженности (F1–F4) достоверно детерминирует риск развития побочных эффектов с ОШ=3,33 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,19–9,31; (p=0,0217). В группе 2 (HCV+) наличие фиброза печени (F1–F4) определяет риск развития побочных эффектов с ОШ=3,13 (95% ДИ – 0,34–28,1; p=0,3072). Максимальный риск побочных эффектов был выявлен у пациентов с циррозом печени с ОШ=4,87 (95% ДИ – 1,01–23,5; p=0,0492) в общей выборке больных.

Заключение

В целом полученные данные позволяют сделать вывод о том, что эффективность АХТ достоверно не зависит от стадии фиброза печени, что позволяет рассчитывать на сопоставимые результаты эрадикации H. pylori у пациентов даже на стадии цирроза печени. При этом отмеченная слабовыраженная тенденция к росту эффективности АХТ с увеличением стадии фиброза печени требует верификации на большей выборке пациентов. Тем не менее наличие фиброза печени достоверно определяет риск развития побочных эффектов на фоне проведения АХТ. К группе максимального риска относятся пациенты с циррозом печени. С учетом полученных данных необходимо проведение дальнейших проспективных исследований с целью оценки влияния фиброза печени на безопасность АХТ в когортах пациентов с сопутствующими поражениями печени различного генеза (вирусного, токсического, метаболического).

Список литературы

  1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Болезни желудка. М., 2015.
  2. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Тер. архив. 2014;3:94–9.
  3. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Atherton J., Axon A.T., Bazzoli F., Gensini G.F., Gisbert J.P., Graham D.Y., Rokkas T., El-Omar E.M., Kuipers E.J.;. Management of Helicobacter pylori infection – Maastricht IV. Florence Consensus Report Gut. 2012; 61:646–64.
  4. El-Masry S., El-Shahat M., Badra G., Aboel-Nour M.F., Lotfy M. Helicobacter pylori and Hepatitis C Virus Coinfection in Egyptian Patients. J. Glob. Infect. Dis. 2010;2(1):4–9.
  5. Furusyo N., Walaa A.H., Eiraku K., Toyoda K., Ogawa E., Ikezaki H., Ihara T., Hayashi T., Kainuma M., Murata M., Hayashi J. Treatment for Eradication of Helicobacter pylori Infection among Chronic Hepatitis C Patients. Gut. Liver. 2011;5(4):447–53.
  6. Ponzetto A., Pellicano R., Redaelli A., Rizzetto M., Roffi L. Helicobacter pylori infection in patients with Hepatitis C Virus positive chronic liver diseases. New Microbiol. 2003;26(4):321–28.
  7. Wedemeyer H. Hepatitis C. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. edited by Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Laurence J. Brandt. 10th ed. 2015.
  8. Murray M. P450 enzymes. Inhibition mechanisms, genetic regulation and effects of liver disease. Clin. Pharmacokinet. 1992;23(2):132–46.
  9. Rodighiero V. Effects of liver disease on pharmacokinetics. An update. Clin. Pharmacokinet. 1999;37(5):399–31.
  10. Andersson T., Olsson R., Regаrdh C.G., Skаnberg I. Pharmacokineticsof
  11. Halilovic J., Heintz B.H. Antibiotic dosing in cirrhosis. Am. J. Health. Syst. Pharm. 2014;71(19):1621–34.
  12. de Boer W.A., Thys J.C., Borody T.J., Graham D.Y., O’Morain C., Tytgat G.N. Proposal for use of a standard side effect scoring system in studies exploring Helicobacter pylori treatment regimens. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996;8(7):641–43.

Об авторах / Для корреспонденции

Д.Н. Андреев – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва; e-mail: dna-mit8@mail.ru
И.В. Маев – д.м.н., проф., чл.-корр. РАН, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ, проректор по учебной работе, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва
Д.Т. Дичева – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва
Ю.А. Кучерявый – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва
Е.В. Парцваниа-Виноградова – аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь