Андрогенные рецепторы и их уникальность

Андрогены и их рецепторы играют важную роль в репродуктивной функции женщин. Потенциальная роль андрогенов в женском организме определяется наличием значительного пула андрогенных рецепторов в тканях репродуктивной системы, включая эндометрий, яичники, фаллопиевы трубы и миометрий. Наиболее впечатляющие успехи в изучении андрогенных рецепторов достигнуты в последнее время в связи с растущим вниманием к андрогенам, их роли в физиологии как мужчин, так и женщин, целесообразности проведения комбинированной гормональной терапии с андрогенами при различных состояниях, сопровождающихся их дефицитом, в том числе – при бесплодии и репродуктивных неудачах, у пациенток с «бедным» ответом, низким овариальным резервом и в период постменопаузы.
Заключение. Благодаря современной биотехнологии становятся известны механизмы, лежащие в основе активации андрогенных рецепторов, и раскрываются их потенциальные свойства, представленные в данной статье. Открытие деталей механизма действия андрогенных рецепторов и их эффекторов поможет поиску новых методов диагностики, прогнозирования и внедрения персонифицированных схем лечения.

В 1988 г., независимо друг от друга, несколькими группами исследователей был клонирован ген человеческого андрогенного рецептора [1]. Он локализуется на длинном плече Х-хромосомы (рис. 1). Ген андрогенного рецептора имеет 8 экзонов, а андрогенный рецептор состоит из 4 основных структурных доменов [2]. Экзон 1 кодирует N-концевой домен белка, экзоны 2 и 3 – центральный ДНК-связывающий домен, а экзоны 4–8 – карбоксильный конец домена. N-концевой домен андрогенного рецептора является наиболее вариабельным по длине и последовательности [3]. Некоторые исследователи полагают, что N-концевой домен андрогенного рецептора при взаимодействии с определенными белками выступает в роли «якоря» для удержания рецептора в ядре клетки-мишени [4]. В отличие от N-концевого домена, карбоксильный конец (лиганд-связывающий домен) молекулы андрогенного рецептора очень стабилен, так как замена даже одной аминокислоты может приводить к значительному снижению функциональной активности андрогенного рецептора. Клинически это характеризуется частичной или полной андрогенной нечувствительностью, что очень важно при изучении различных форм бесплодия неясного генеза и могло бы приоткрыть завесу при резистентности яичников в циклах ЭКО [5].

ДНК-связывающий домен состоит из двух «цинковых пальцев», которые распознают специфические последовательности ДНК. Было обнаружено, что мутации в этом домене приводят к синдрому андрогенной недостаточности [6]. ДНК-связывающий домен связан шарнирной областью с лиганд-связывающим доменом, который, в свою очередь, кодируется экзоном 4.

Ute Liegibel впервые обнаружил на фибробластах кожи половых органов человека 2 различные изоформы андрогенного рецептора – андрогенный рецептор-A и андрогенный рецептор-B. Эти изоформы по своей структуре отличаются только по концевому домену: андрогенный рецептор-A имеет укороченный N-концевой домен по сравнению с изоформой андрогенного рецептора-B (рис. 2). Обе изоформы активно экспрессируются в различных тканях как зародыша, так и взрослого человека (мужчин и женщин), однако наибольшая их экспрессия наблюдается в органах репродуктивной системы. Необходимо отметить, что соотношение андрогенный рецептор-B/андрогенный рецептор-A варьирует в разных тканях и на разных стадиях эмбриогенеза [7]. Так, в теменной кости плода количество андрогенного рецептора-B относительно низкое, в то время как экспрессия андрогенного рецептора-A не обнаружена, а на остеобластах человека обнаружены обе изоформы. Однако механизм действия, отличия и роль этих изоформ в различных сигнальных путях до конца не изучены.

После проникновения андрогенов в клетки-мишени при помощи фермента 5α-редуктазы тестостерон (Т) превращается в дигидротестостерон (ДГТ) [8]. Далее происходит связывание андрогенов с определенным сегментом молекулы андрогенного рецептора, находящегося в цитоплазме в составе мультибелкового комплекса, после чего происходят диссоциация андрогенного рецептора из мультибелкового комплекса, гомодимеризация и демаскировка определенных участков рецептора, в результате комплекс рецептор-андроген приобретает б...

Цховребова Л.Т., Шевцова М.А., Аксененко А.А., Дуринян Э.Р., Гависова А.А.