Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологии: курс на органопротекцию

Концепция сердечно-сосудистого континуума была выдвинута для оптимизации профилактических и тера­певтических подходов к таким заболеваниям, как артери­альная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, инсульт, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и др. Неуклонное прогрессирование этих заболеваний с неизбежным летальным исходом и невозможность при этом иногда определить причинно-следственную связь обусловили необходимость разработки единых подходов к лечению и профилактике. Один из ключевых механизмов данного континуума — активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Более чем 100-лет­ний опыт изучения этой гормональной системы позволил определить ее сложное многоуровневое влияние на тече­ние патологических процессов при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) и широкий спектр нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и прокоагулянтных эффектов. Эволюция представлений о функци­онировании РААС происходила от понимания ее роли как циркулирующей эндокринной системы до признания ее значения в органопротекции, метаболизме и атерогенезе. Были продемонстрированы существование РАСС в раз­личных тканях (сердце, почки, мозг, надпочечники, эндо­телий сосудов и т.д.) и активация локальных, тканевых РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [1]. Стремление клиницистов и исследователей заблокировать РААС на различных уровнях открывает новые перспекти­вы в предупреждении или торможения целого ряда патоло­гических процессов [2].

Знание функционирования РААС привело к созданию лекарственных средств, влияющих на ее различные зве­нья, с целью предотвращения развития неблагоприятных эффектов при патологической стимуляции. Существующие препараты представлены следующими группами: инги­биторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) — сартаны, альдостероновые антагонисты, ингибиторы ренина и ингибиторы нейтральной эндопептидазы. Последние две группы относительно новые, активно изучаемые, их место в клинической медицине пока не определено.

Общие сведения. Первым АРА, внедренным в терапев­тическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, структурно сходное с ангиотензином (АТ) II, действующее как конкурентный ингибитор АТ-рецепторов. Он не получил особого распространения, так как мог вводиться только парентерально, продолжительность его действия была слишком короткая, а в ряде случаев он давал плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипо­тензии или гипертензии) [3].

Неудача с саралазином заставила искать другие пути влияния на РААС, в результате чего в 1975 г. был разра­ботан ингибитор АПФ каптоприл, оказавшийся эффек­тивным и безопасным гипотензивным препаратом и заложивший начало обширной и широко применяемой в настоящее время группы лекарственных препаратов.

В начале 90-х годов XX века был синтезирован первый непептидный селективный антагонист рецепторов АТ1 лозартан [4]. К настоящему времени список селектив­ных блокаторов рецепторов АТ1 расширился, в мировой лечебной практике применяются или проходят клини­ческие испытания валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан, эпросартан. Классификация по химической структуре класса АРА в настоящее время может быть представлена следующим образом:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
• небифениловые производные тетразола (телмисартан);
• небифениловые нететразолы (эпросартан);
• негетероциклические соединения (валсартан).

По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на 2 группы: активные лекарственные вещества и пролекарства. Телмисартан, эпросартан, валсартан и ирбесартан являют­ся активными лекарственными формами. Кандесартан и лозартан представляют собой пролекарства и становятся активными препаратами после ряда метаболических пре­вращений в печени. В отличие от пролекарств, эффектив­ность активных лекарственных форм у таких больных не изменена. Считается, что именно они должны быть препа­ратами выбора для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Под действием антагонистов рецепторов ангиотензина осуществляется прямая блокада рецепторов АТ1 с ниве­лированием эффектов АТП вне зависимости от путей его образования. Помимо классического пути превращения АП в АТП с помощью АПФ существует дублирующая сис­тема с участием различных протеаз (химаз). В системном кровотоке преобладает АПФ-зависимый путь превраще­ния, в то время как в тканях метаболизм АТ осуществляется с помощью химаз. Таким образом, процессы ремоделиро­вания и органного повреждения, кодируемые активацией РААС, не могут быть полностью заблокированы при при­менении ингибиторов АПФ.

Основные негативные эффекты АТII осуществляет в результате активации рецепторов АТ1:

• прямая и опосредованная (стимуляция выработки вазопрессина, эндотелина и катехоламинов) вазоконстрикция;
• пролиферация гладких мышечных клеток сосудов, ремоделирование миокарда;
• пролиферация мезангиальных клеток и фибробластов;
• стимуляция выработки ренина за счет спазма артериол почек;
• активация провоспалительных стимулов и оксидантного стресса и др.

АРА блокируют АТII без участия АПФ, поскольку дейс­твуют дистальнее в ангиотензин-рениновом каскаде реак­ций и обладают рядом важных преимуществ перед ингиби­торами АПФ, что делает перспективным их применение в кардиологии [5—7].

Во-первых, АРА эффективнее ингибиторов АПФ подав­ляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС. В отличие от ингибиторов АПФ, которые воз­действуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РААС — АII, АРА действуют как антагонисты АTII вне зависимости от механизмов его про­дукции, и, следовательно, обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС.

Во-вторых, действие АРА более специфично, чем дейс­твие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, сартаны не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают характерные для инги­биторов АПФ побочные эффекты — сухой кашель и ангио- невротический отек. Большей селективностью и специфич­ностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость АРА по сравнению с ингибиторами АПФ.

В-третьих, необходимо принимать во внимание «эффект ускользания» действия ингибиторов АПФ. В нормальных условиях около 75% АТП образуется посредством альтерна­тивных не-АПФ-зависимых путей (протеазный путь). При длительном применении ингибиторов АПФ происходит активация именно этог...

Тимофеева Н.Ю., Снеткова А.А., Задионченко В.С.