Кардиология №3 / 2013
Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологии: курс на органопротекцию
ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр.1
Концепция сердечно-сосудистого континуума была выдвинута для оптимизации профилактических и терапевтических подходов к таким заболеваниям, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, инсульт, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и др. Неуклонное прогрессирование этих заболеваний с неизбежным летальным исходом и невозможность при этом иногда определить причинно-следственную связь обусловили необходимость разработки единых подходов к лечению и профилактике. Один из ключевых механизмов данного континуума — активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Более чем 100-летний опыт изучения этой гормональной системы позволил определить ее сложное многоуровневое влияние на течение патологических процессов при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) и широкий спектр нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и прокоагулянтных эффектов. Эволюция представлений о функционировании РААС происходила от понимания ее роли как циркулирующей эндокринной системы до признания ее значения в органопротекции, метаболизме и атерогенезе. Были продемонстрированы существование РАСС в различных тканях (сердце, почки, мозг, надпочечники, эндотелий сосудов и т.д.) и активация локальных, тканевых РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [1]. Стремление клиницистов и исследователей заблокировать РААС на различных уровнях открывает новые перспективы в предупреждении или торможения целого ряда патологических процессов [2].
Знание функционирования РААС привело к созданию лекарственных средств, влияющих на ее различные звенья, с целью предотвращения развития неблагоприятных эффектов при патологической стимуляции. Существующие препараты представлены следующими группами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) — сартаны, альдостероновые антагонисты, ингибиторы ренина и ингибиторы нейтральной эндопептидазы. Последние две группы относительно новые, активно изучаемые, их место в клинической медицине пока не определено.
Общие сведения. Первым АРА, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, структурно сходное с ангиотензином (АТ) II, действующее как конкурентный ингибитор АТ-рецепторов. Он не получил особого распространения, так как мог вводиться только парентерально, продолжительность его действия была слишком короткая, а в ряде случаев он давал плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии) [3].
Неудача с саралазином заставила искать другие пути влияния на РААС, в результате чего в 1975 г. был разработан ингибитор АПФ каптоприл, оказавшийся эффективным и безопасным гипотензивным препаратом и заложивший начало обширной и широко применяемой в настоящее время группы лекарственных препаратов.
В начале 90-х годов XX века был синтезирован первый непептидный селективный антагонист рецепторов АТ1 лозартан [4]. К настоящему времени список селективных блокаторов рецепторов АТ1 расширился, в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан, эпросартан. Классификация по химической структуре класса АРА в настоящее время может быть представлена следующим образом:
- бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
- небифениловые производные тетразола (телмисартан);
- небифениловые нететразолы (эпросартан);
- негетероциклические соединения (валсартан).
По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на 2 группы: активные лекарственные вещества и пролекарства. Телмисартан, эпросартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан и лозартан представляют собой пролекарства и становятся активными препаратами после ряда метаболических превращений в печени. В отличие от пролекарств, эффективность активных лекарственных форм у таких больных не изменена. Считается, что именно они должны быть препаратами выбора для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.
Под действием антагонистов рецепторов ангиотензина осуществляется прямая блокада рецепторов АТ1 с нивелированием эффектов АТП вне зависимости от путей его образования. Помимо классического пути превращения АП в АТП с помощью АПФ существует дублирующая система с участием различных протеаз (химаз). В системном кровотоке преобладает АПФ-зависимый путь превращения, в то время как в тканях метаболизм АТ осуществляется с помощью химаз. Таким образом, процессы ремоделирования и органного повреждения, кодируемые активацией РААС, не могут быть полностью заблокированы при применении ингибиторов АПФ.
Основные негативные эффекты АТII осуществляет в результате активации рецепторов АТ1:
- прямая и опосредованная (стимуляция выработки вазопрессина, эндотелина и катехоламинов) вазоконстрикция;
- пролиферация гладких мышечных клеток сосудов, ремоделирование миокарда;
- пролиферация мезангиальных клеток и фибробластов;
- стимуляция выработки ренина за счет спазма артериол почек;
- активация провоспалительных стимулов и оксидантного стресса и др.
АРА блокируют АТII без участия АПФ, поскольку действуют дистальнее в ангиотензин-рениновом каскаде реакций и обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, что делает перспективным их применение в кардиологии [5—7].
Во-первых, АРА эффективнее ингибиторов АПФ подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС. В отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РААС — АII, АРА действуют как антагонисты АTII вне зависимости от механизмов его продукции, и, следовательно, обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС.
Во-вторых, действие АРА более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, сартаны не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты — сухой кашель и ангио- невротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость АРА по сравнению с ингибиторами АПФ.
В-третьих, необходимо принимать во внимание «эффект ускользания» действия ингибиторов АПФ. В нормальных условиях около 75% АТП образуется посредством альтернативных не-АПФ-зависимых путей (протеазный путь). При длительном применении ингибиторов АПФ происходит активация именно этог...