Фарматека №6 (84) / 2004
Антиатеросклеротические эффекты статинов: обзор клинических исследований
Рассматриваются основные этапы изучения клинической эффективности статинов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечается, что в исследовании 4S была продемонстрирована важность гиполипидемической терапии у пациентов с установленной коронарной болезнью сердца (КБС) и высоким риском осложнений. В исследовании WOSCOPS доказана эффективность статинов в качестве средств первичной профилактики атеросклероза при гиперхолестеринемии и отсутствии очевидных проявлений КБС. В исследовании CARE показана эффективность статиновой терапии при КБС, ассоциирующейся с невысокой гиперлипидемией. Окончательным подтверждением эффективности и безопасности статинов в качестве средств лечения и профилактики атеросклеротических заболеваний стали результаты исследования HPS, включавшего более 20 тыс. участников. Делается вывод о том, что при отсутствии противопоказаний все лица с высоким риском развития осложнений атеросклероза должны получать статины в целях снижения вероятности развития коронарных и других сосудистых событий.
Немногим более 10 лет назад на повестку дня встал вопрос о соотношении безопасности и эффективности гиполипидемической терапии, а также о возможном повышении при ее применении несосудистой смертности, о чем свидетельствовали некоторые косвенные данные, а также результаты исследований с клофибратом [1, 2]. Отчасти поэтому, а также в связи с появлением на рынке новых гиполипидемических средств середина 1990-х гг. ознаменовалась появлением большого числа исследований, однозначно подтвердивших эффективность снижения уровня липидов при лечении пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) или с высоким риском развития ее осложнений.
С момента получения первого доказательства того, что гиполипидемическая терапия симвастатином влияет на общую смертность, полученного в исследовании 4S, прошло 10 лет. С тех пор были получены ответы на многие вопросы о месте статинов в лечении проявлений атеросклероза. Но для того чтобы грамотно применять эти знания на практике, желательно иметь представление о результатах крупных исследований, а не основываться исключительно на всевозможных рекомендациях и руководствах (которые зачастую довольно вольно трактуют данные клинических испытаний).
Краткая фармакологическая характеристика статинов
Ингибиторы гидроксиметилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы или статины, конкурентно ингибируют этот фермент, участвующий в синтезе холестерина (ХС). Основные локализации синтеза ХС в организме человека – тонкий кишечник и печень. Обуслов-ленное статинами снижение концентрации ХС в гепатоцитах и других клетках посредством механизмов обратной связи стимулирует выработку рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), что в свою очередь приводит к удалению частиц ЛПНП из плазмы. Кроме того, может происходить захват ремнантов липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной плотности (ЛППП), которые являются предшественниками ЛПНП в процессе синтеза. Этим можно объяснить умеренное снижение триглицеридов при приеме статинов.
Липидоснижающая активность статинов зависит от дозы. На основании прямых сравнительных клинических исследований были установлены эквивалентные по гиполипидемической активности дозы статинов, представленные в таблице 1.
Как правило, статины хорошо переносятся и достаточно безопасны. Тем не менее при их приеме необходимо осуществлять несложный контроль пациента в целях своевременного предупреждения побочных явлений. Подтверждением безопасности этих препаратов является тот факт, что в 2003 г. FDA США разрешило к применению у детей от 10 лет 3 статинов – правастатина, симвастатина и аторвастатина. В том же году было опубликовано рекомендательное письмо* [5] Американских Коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Национального института сердца, легких и крови, содержащее подробные описания основных серьезных побочных эффектов и состояний, ассоциированных с применением статинов, при которых повышен риск миопатий. Важно понимать, что эти явления достаточно редки. Так, повышение печеночных ферментов выше
3 норм (а именно такое повышение считается значимым) наблюдается в 0,5–2 % случаев. После отмены или снижения дозы статинов трансаминазы, как правило, нормализуются.
Несмотря на твердую убежденность многих врачей в гепатотоксическом действии статинов, строгих доказательств этому нет. Существующее противопоказание к применению статинов у пациентов с заболеваниями печени основано на отсутствии данных об их безопасности у этой категории больных [6]. Миопатия (крайний вариант – рабдомиолиз) – наиболее опасное состояние, ассоциирующееся с приемом статинов, встречается крайне редко (менее 0,1 % случаев) и обычно наблюдается на фоне сочетания неблагоприятных факторов и сопутствующей терапии. Своевременное выявление мышечных болей в сочетании с 10-кратным и более повышением уровня креатинфосфокиназы с немедленной отменой препарата позволяет избежать тяжелых осложнений.
Первые исследования статинов (4S, WOSCOPS, CARE)
Эру мегаисследований гиполипидемической терапии с привлечением тысяч больных в сотнях клинических центров во многих странах мира открыло исследование 4S [7]. В него были включены пациенты с высоким риском коронарных событий – с уже имевшейся КБС (перенесенный инфаркт миокарда или стенокардия) в сочетании с выраженной гиперхолестеринемией. Исследователям предстояло ответить на вопрос: способно ли снижение уровня ХС у таких больных повлиять на общую смертность. Всего в исследование было включено 4444 пациента с концентрациями ХС 5,5–8,0 ммоль/л, рандомизированных к приему симвастатина и плацебо в среднем в течение 5,4 лет. Начальная доза симвастатина составляла 20 мг, через 6 месяцев, если не был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП, ее повышали до 40 мг (37 % больных).
В группе пациентов, получавших симвастатин, уровень общего ХС снизился на 25 %, а ХС ЛПНП – на 35 %. Лечение симвастатином привело к уменьшению частоты основных коронарных событий (коронарная смерть, инфаркт миока...
!-->
