Антибактериальная терапия острых инфекций кожи и мягких тканей: сравнительный анализ исследований эффективности и безопасности препарата нового поколения класса оксазолидинонов

21.12.2017
281

ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора», Москва, Россия

В обзоре представлены материалы о клинической эффективности и безопасности СИВЕКСТРО® (тедизолид) – нового препарата класса оксазолидинонов. Тедизолид высокоэффективен для лечения инфекций кожи и мягких тканей, вызванных грамположительной флорой (рожа, острый целлюлит, абсцесс кожи, раневые инфекции площадью от 75 см2) и, согласно рекомендациям FDA (2013), рассматриваемым как «острые бактериальные инфекции кожи и кожных структур». В исследовании ESTABLISH-1 сравнивали эффективность и переносимость 6-дневного курса лечения тедизолидом в дозе 200 мг в сутки при однократном пероральном приеме с 10-дневным пероральным курсом линезолида по 600 мг 2 раза в сутки. В рамках исследования ESTABLISH-2 сравнивали внутривенный/пероральный режим однократного введения тедизолида по 200 мг в сутки в течение 6 дней с внутривенным/пероральным режимом введения линезолида по 600 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. По результатам исследований 6-дневный курс лечения тедизолидом по эффективности не уступал 10-дневному курсу лечения линезолидом и демонстрировал лучшую переносимость.

До настоящего времени инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) остаются наиболее частой причиной обращения больных за амбулаторной и стационарной помощью [1–5]. По экспертным оценкам, ИКМТ ежегодно регистрируются примерно у 700 000 пациентов и являются либо самостоятельным заболеванием, либо следствием механических повреждений и хирургических манипуляций [1, 6–8]. Важность проблемы ИКМТ подчеркивает тот факт, что в структуре обращений к врачам поликлинического звена (хирурги, инфекционисты, дерматологи) их частота достигает 70%, а процент хирургических инфекций мягких тканей (послеоперационные нагноения, постинъекционные осложнения) в России составляет около 24% [1].

В последние годы наблюдается трансформация ИКМТ [1, 7, 8]. Например, увеличивается доля наиболее тяжелых – геморрагических форм рожи, особенно у больных с сопутствующей соматической патологией [9]. Развитие геморрагического синдрома сопровождается повышением риска осложнений и затягиванием сроков реконвалесценции. Риск развития геморрагических форм рожи в 9,9 раз выше при локализации инфекционного очага на нижних конечностях по сравнению с лицом (ОШ = 9,9 [2,8; 34,7]) [10].

Общепризнанным основным возбудителем рожи как инфекционного воспаления принято считать β-гемолитический стрептококк групп А и G, однако в последнее время обсуждается участие золотистого стафилококка и грамотрицательных бактерий с повышением их роли при осложненных вариантах болезни [11–13]. Описанная тенденция расценивается как одна из причин роста числа случаев рожи тяжелой степени, часто –рецидивирующей рожи с затяжным периодом реконвалесценции [14].

За последнее десятилетие в развитии нозокомиальных инфекций возрастает роль метициллин-устойчивых штаммов золотистого стафилококка (CA-MRSA), микст-инфекции [7, 8, 11, 14–16]. Следует отметить увеличение частоты выделения штаммов MRSA у больных сахарным диабетом, осложнившимся развитием диабетической стопы: в 1974 г. – 2%, в 1995 г. – 22%, в 2003 г. – 60%, в 2004 г. – 63% [1, 17].

В хирургических стационарах РФ частота выделения штаммов MRSA в последние годы постоянно увеличивается и составляет около 65%, летальность достигает 21% [1, 18].

Наиболее частой этиологической причиной ИКМТ служат бактерии Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, в меньшей степени – стрептококки групп В, С и G), энтеробактерии и анаэробные микроорганизмы (Bacteroides группы fragilis и Clostridium spp.). S. aureus является наиболее актуальным возбудителем в большинстве случаев ИКМТ [1, 13, 15, 17, 19]. Эффективность лечения стафилококковых инфекций снижается вследствие широкого распространения в стационарах штаммов MRSA, которые, помимо закономерной устойчивости к β-лактамным антибиотикам, часто характеризуются устойчивостью к другим классам антибактериальных препаратов, в частности к аминогликозидам, макролидам, линкозамидам, фторхинолонам [3, 15].

По данным исследований А.А. Еровиченкова и соавт. [20], при молекулярно-биологическом исследовании мазков (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) с поверхности кожи, пунктатов подкожной клетчатки из области воспалительного очага, содержимого булл и образцов крови при буллезно-геморрагической роже нижних конечностей у 54,6% больных получены образцы ДНК Streptococcus spp, у 36,3% – Staphylococcus spp. и у 25,9% – одновременно ДНК 2 или 3 микроорганизмов. В содержимом булл обнаруживали ДНК Streptococcus spp. в 52,9% случаев, Staphylococcus spp. – в 38,2%, Pseudomonas aeruginosa – в 6,0%, Klebsiella spp. – в 2,9%. Следовательно, структура возбудителей ИКМТ не ограничивается S. аureus и отличается микробным разнообразием [1, 20–26].

Осложненные бактериальные ИКМТ, вызванные штаммами MRSA, имеют большое медицинское и социальное значение, так как требуют больших материальных затрат на лечение [1, 7, 8]. Высокая актуальность MRSA при данных заболеваниях подразумевает включение в протоколы лечения антибактериальных препаратов, активных против этих микроорганизмов (линезолид, ванкомицин и др.), в том числе в качестве средств эмпирической терапии при наличии факторов риска MRSA-инфекций. Другой актуальной проблемой является широкое распространение устойчивых к цефалоспоринам грамотрицательных энтеробактерий, прежде всего E. coli и Klebsiella spp. [18, 21–26].

Рост антибиотико-резистентных штаммов грамотрицательной и грамположительной флоры, отражающий общую тенденцию эволюции микроорганизмов, а в ряде случаев являющийся следствием нерационального использования антибактериальных препаратов, вызывает определенные трудности в выборе тактики лечения и негативно влияет на клиническ...

Список литературы

1. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. М., 2009. 92 с.

2. Zilberberg M.D., Shorr A.F., Micek S.T. et al. Epidemiology and outcomes of hospitalizations with complicated skin and skin-structure infections: implications of healthcare-associated infection risk factors. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2009; 30(12): 1203–10.

3. Lipsky B.A., Moran G.J., Napolitano L.M. et al. A prospective, multicenter, observational study of complicated skin and soft tissue infections in hospitalized patients: clinical characteristics, medical treatment, and outcomes. BMC Infect. Dis. 2012; (12): 227 (Р. 1–12) http://www.biomedcentral.com/1471-2334/12/227.

4. Stevens D.L., Bisno A.L., Chambers H.F. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of America. Clin. Infect. Dis. 2014; 59: 147–59.

5. May A.K. Skin and soft tissue infections. Surg. Clin. North. Am. 2009; 89(2): 403–20.

6. Kozlov R.S., Krechikova O.I., Ivanchik N.V. et al. Etiology of Nosocomial Bacterial Infections in Russia. Rosnet Study Group. Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 25–28 October, 2008. Washington, DC, USA.; 572, abst. K-4108

7. Dryden M.S. Complicated skin and soft tissue infection. J. Antimicrob. Chemother. 2010; 65(Suppl. 3): 11135–44.

8. Di Nubile M.J., Lipsky B.A. Complicated infections of skin and skin structures: when the infection is more than skin deep. J. Antimicrob. Chemother. 2004; 53(Supрl.2): 1137–50.

9. Ратникова Л.И., Шип С.А. Современные клинико-лабораторные и гендерные особенности рожи. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2013; (3): 19–21.

10. Фокина Е.Г., Рослый И.М., Потекаева С.А. Лабораторная оценка рожистого воспаления. Эпидемиол. и инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2014; (1): 28–32.

11. Larru B., Gerber J.S. Cutaneous bacterial infections caused by Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes in infants and children. Pediatr. Clin. N. Am. 2014; 61: 457–78.

12. Gunderson C.G., Martinello R.A. A systematic review of bacteriemias in cellulitis and erysipeals. J. Infect. 2012; 64: 148–55.

13. Eriksson B., Jorup-Ronstrom C., Karkkonen K., Sjoblom A.C., Holm S.E. Erysipelas: clinical and bacteriologic spectrum and serological aspects. Clin. Infect. Dis. 1996; 23(5): 1091–8.

14. Троицкий В.И., Еровиченков А.А., Потекаева С.А., Свистунова Т.С., Белая О.Ф., Волчкова Е.В. Разнообразие выявляемых возбудителей у больных рожей. Эпидемиол. инфекц. бол. 2015; (2): 34–7.

15. Cosgrove S., Sakoulas G., Perencevich E. et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistantand methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2003; 36: 53–9.

16. Ramakrishnan K., Salinas R., Higuita NIA. Skin and soft tissue infections. Am. Family Phys. 2015; 92(6): 474–83.

17. Дибиров М.Д., Гаджимуратов Р.У., Лебедев В.В., Терещенко С.А. Выбор антибактериальной терапии при лечении гнойных осложнений синдрома диабетической стопы. Инфекции в хирургии 2009; 12(11): 113–7.

18. Белобородов В.Б. Современные принципы применения левофлоксацина в лечении инфекций кожи и мягких тканей. Consilium medicum 2009; (1): 38–42.

19. Bowler P. Duerden B. Armstrong D. Wound microbiology and associated approaches to wound management. Clin. Microbiol Rev. 2001; 14 (2): 244–69.

20. Еровиченков А.А., Домонова Э.А., Потекаева С.А., Свистунова Т.С., Матосова С.В., Шипулина О.Ю., Малолетнева Н.В., Шипулин Г.А., Пак С.Г. Современные молекулярно-биологические методы в изучении этиологии буллезно-геморрагической формы рожи нижних конечностей. Инфекционные болезни 2016; 14(2): 6–12.

21. Bally M., Dendukuri N., Sinclair A., Ahern S.P., Poisson M., Brophy J. A network meta-analysis of antibiotics for treatment of hospitalised patients with suspected or proven meticillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Int. J. Antimicrob. Agents 2012; 40(6): 479–95.

22. Logman J.F., Stephens J., Heeg B. et al. Comparative effectiveness of antibiotics for the treatment of MRSA complicated skin and soft tissue infections. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26(7): 1565–78.

23. Bounthavong M., Hsu D.I. Efficacy and safety of linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) complicated skin and soft tissue infection (cSSTI): a meta-analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26(2): 407–21.

24. Beibei L., Yun C., Mengli C., Nan B., Xuhong Y., Rui W. Linezolid versus vancomycin for the treatment of gram- positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials. Int. J. Antimicrob. Agents 2010; 35(1): 3–12.

25. Lin D.F., Zhang Y.Y., Wu J.F. et al. Linezolid for the treatment of infections caused by Gram-positive pathogens in China. Int. J. Antimicrob. Agents 2008; 32(3): 241–9.

26. Kohno S., Yamaguchi K., Aikawa N. et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Japan. J. Antimicrob. Chemother. 2007; 60(6): 1361–9.

27. Food and Drug Administration. Guidance for Industry, Uncomplicated and Complicated Skin and Skin Structure Infections – Developing Antimicrobial Drugs for Treatment. 1998. https://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/2566dft.pdf

28. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections: Developing Drugs for Treatment. 2013. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/.

29. Picazo J. Betriu C., Rodrhuez-Avial I. et al. Vigilancia de resistencias a los antimicrobianos: Estudio VIRA. Enferm. Infect. Microbiol. Clin. 2002; 20: 503–10.

30. Rybak J., Roberts K. Tedizolid phosphate: a next-generation oxazolidinone. Infect. Dis. Ther. 2015; (4): 1–14.

31. Amin A., Cerceo A., Deitelzweig B. et al Hospitalist perspective on the treatment of skin and soft tissue infections. Mayo Clin. Proc. 2014; 1–16.

32. Prokocimer P., De Anda C., Fang E. et al. Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: the ESTABLISH-1 randomized trial. JAMA 2013; 309: 559–69.

33. Moran G.J., Fang E., Corey G.R. et al. Tedizolid for 6 days vs linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect. Dis. 2014; 14(8): 696–705.

34. Shorr A., Lodise T., Corey G.R. et al. Analysis of the phase 3 ESTABLISH trials: tedizolid versus linezolid in acute bacterial skin and skin structure infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2015; 59(2): 864–71. DOI: 10.1128/AAC.03688-14.

35. Im W.B., Choi S.H., Park J.Y., Choi S.H., Finn J., Yoon S.H. Discovery of torezolid as a novel 5-hydroxymethyl-oxazolidinone antibacterial agent. Eur. J. Medicine Chem. 2011; 46(4): 1027–39.

36. Ye Hui, Lü Xiaoju. Tedizolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections. Expert Review of Anti-infective Therapy 2015; 13(9): 1051–60.

37. Sahre M., Sabarinath S., Grant M. et al. Skin and soft tissue concentrations of tedizolid (formerly torezolid), a novel oxazolidinone, following a single oral dose in healthy volunteers. Int. J. Antimicrob. Agents 2012; 40(1): 51–4.

38. Lemaire S., van Bambeke F., Appelbaum P.C., Tulkens P.M. Cellular pharmacokinetics and intracellular activity of torezolid (TR-700): studies with human macrophage (THP-1) and endothelial (HUVEC) cell lines. J. Antimicrob. Chemother. 2009; 64(5): 1035–43.

39. Drusano G.L., Liu W., Kulawy R., Louie A. Impact of granulocytes on the antimicrobial effect of tedizolid in a mouse thigh infection model. Antimicrob. Agents Chemother. 2011; 55(11): 5300–5.

40. Housman S.T., Pope J.S., Russomanno J. et al. Pulmonary disposition of tedizolid following administration of once-daily oral 200-milligram tedizolid phosphate in healthy adult volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 2012; 56(5): 2627–34.

41. Jones R.N., Moet G.J., Sader H.S. et al. TR-700 in vitro activity against and resistance mutation frequencies among Gram-positive pathogens. J. Antimicrob. Chemother. 2009; 63(4): 716–20.

42. Flanagan S., McKee E.E., Das D., Tulkens P.M., Hosako H., Fiedler-Kelly J., Passarell J., Radovsky A., Prokocimer P. Evaluation of the Potential of Tedizolid and Linezolid to Affect Mitochondrial Function Using Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59(1): 178–85.

43. Locke J.B., Hilgers M., Shaw K.J. Novel ribosomal mutations in Staphylococcus aureus strains identified through selection with the oxazolidinones linezolid and torezolid (TR-700). Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53(12): 5265–74.

44. Locke J.B., Morales G., Hilgers M. et al. Elevated linezolid resistance in clinical cfr-positive Staphylococcus aureus isolates is associated with co-occurring mutations in ribosomal protein L3. Antimicrob. Agents Chemother. 2010: 54(12): 5352–5.

45. Flanagan S.D., Bien P.A., Muñoz K.A. et al. Pharmacokinetics of tedizolid following oral administration: single and multiple dose, effect of food, and comparison of two solid forms of the prodrug. Pharmacotherapy 2014; 34(3):240–50.

46. Flanagan S., Fang E., Muñoz KA. et al. Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics and Absolute Bioavailability of Tedizolid. Pharmacotherapy 2014; 34: 891–900.

47. Prokocimer P., Bien P., Munoz K.A. et al. Hematological Effects of TR-701, Linezolid and Placebo Administered for 21 Days in Healthy Subjects. Presented at 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 25–28 October, 2008. Washington, DC, USA. Poster F1-2069a.

48. Flanagan S., Passarell J., Lu Q. et al. Tedizolid population pharmacokinetics, exposure response, and target attainment. Antimicrob. Agents Chemother. 2014; 58(11): 6462–70.

49. Flanagan S., Bartizal K., Minassian S.L. et al. In vitro, in vivo and clinical studies of tedizolid to assess the potential for peripheral or central monoamine oxidase interactions. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57(7): 3060–6.

50. Ong V., Flanagan S., Fang E. et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of the novel antibacterial prodrug tedizolid phosphate. Drug Metab. Dispos. 2014; 42(8): 1275–84

51. Fang E. Characterization of neurologic and ophthalmologic safety of oral administration of tedizolid for up to 21 days in healthy volunteers. American Journal of Therapeutics 2017; 24 (2): 227– 33.

Об авторах / Для корреспонденции

Для корреспонденции:
Фокина Елена Геннадьевна – к.м.н., врач-инфекционист
Научно-консультативного клинико-диагностического центра ФБУН «Центрального НИИ эпидемиологии» Роспотребнад­зора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а
Телефон: +7(495) 788-00-02
E-mail: e-fokina@yandex.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь