Антибактериальный препарат Фтортиазинон для лечения осложненных и хронических инфекций мочевыводящих путей

Введение. Актуальность осложненных инфекций мочевыводящих путей (оИМП) определяется их широким распространением, рецидивирующим характером течения, высокой вероятностью резистентности возбудителей к стандартным режимам антибактериальной терапии. Поэтому клиническое изучение новых антимикробных (Фтортиазинон) является одним из направлений совершенствования антибактериальной терапии оИМП.
Материалы и методы. Проспективное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование двух групп пациентов с оИМП, получивших комбинацию цефепима с фтортиазиноном или плацебо. Цефепим 1 г вводили внутривенно или внутримышечно через 12 часов, Фтортиазинон 600 мг (2 таблетки по 300 мг) или плацебо (2 таблетки) принимали внутрь также через 12 часов, сразу после введения цефепима. Продолжительность лечения составила 7 суток, однако по решению исследователей могла быть увеличена до 14 суток. Всего включено 357 пациентов: комбинацию фтортиазинона и цефепима получили 180 пациентов, комбинацию плацебо и цефепима – 177 пациентов. Первичной конечной точкой исследования было количество выздоровевших (клиническая и микробиологическая эффективность) на 21-е сутки после окончания лечения; вторичными конечными точками были: клиническая эффективность в подгруппах пациентов (MITT, mMITT, СЕ), эрадикация возбудителя у пациентов с микробиологически подтвержденной оИМП, количество рецидивов после окончания антибактериальной терапии (60 -е и 90 -е сутки).
Результаты. Первичная конечная точка достигнута у 136/180 (75,6%) получивших комбинацию цефепим/фтортиазинон и у 90/177 (50,8%) – цефепим/плацебо (различие было достоверным и составило 24,7%; 97,5% CI: - 14,7, двусторонний ANOVA-тест). При анализе вторичных конечных точек в подгруппах выявлено достоверное преимущество по клинической оценке излечения в подгруппе MITT на 21,7%; m-MITT – на 21,5%; СЕ – на 18,8%, по эрадикации микробов – на 13,2%. При последующем наблюдении количество рецидивов инфекции у пациентов, получивших Фтортиазинон, по сравнению с плацебо также оказалось достоверно ниже: 60-е сутки – 1,1% против 16,0%, на 90-е сутки – 2,8% против 21,7% соответственно.
Нежелательные явления возникли у 37 (20,6%) пациентов в группе получавших фтортиазинон и у 26 (14,7%) получавших плацебо, различия недостоверны. Наиболее частыми нежелательными явлениями были: нарушение сна, повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации и билирубина в крови; расценивались как нетяжелые, не потребовали лечения, не сопровождались отменой исследованных препаратов.
Заключение. Цефепим/фтортиазинон достоверно превосходил цефепим/плацебо в эффективности лечения осложненных инфекций мочевыделительных путей и профилактике рецидивов инфекции при последующем наблюдении.

Введение. Клиническая и социальная значимость осложненных инфекций мочевыводящих путей (оИМП) определяется их широким распространением, рецидивирующим характером течения, высокой вероятностью резистентности возбудителей к стандартным режимам антибактериальной терапии, существенными материальными затратами [1, 2]. Обычно оИМП возникает у пациентов с анатомическими и функциональными нарушениями мочевыводящих путей (обструкция, неполное опорожнение мочевого пузыря, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и др.) в сочетании с соматическими заболеваниями (сахарный диабет, иммуносупрессия). Рост распространения уропатогенов с множественной лекарственной устойчивостью требует совершенствования традиционной антибактериальной терапии, разработки новых подходов.

Цель исследования. Оценка безопасности и эффективности препарата «Фтортиазинон», таблетки 300 мг (ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России) или плацебо, в комбинации с препаратом «Цефепим» при лечении пациентов с осложненной инфекцией мочевыводящих путей, вызванной P.aeruginosa и другими уропатогенами (идентификатор на портале ClinicalTrials.gov: NCT03638830).

Материалы и методы. До начала исследования во всех 14 исследовательских центрах каждым участником подписывалась форма информированного согласия, утвержденная для центра соответствующим компетентным институциональным наблюдательным советом или независимыми комитетами по этике. Клиническое исследование проведено в соответствии с протоколом, одобренным локальными и федеральным этическим комитетом, в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, стандартами по Надлежащей клинической практике (ICH E6 GCP), а также действующим законодательством Российской Федерации (РФ) и Евразийского экономического союза (ЕАЭС). До начала исследования было получено разрешение Минздрава России на проведение клинического исследования № 389 от 03 августа 2018 г.

Дизайн исследования

Проведено проспективное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование двух групп пациентов, получивших комбинацию цефепима с фтортиазиноном или плацебо. Предварительный расчет показал, что для получения достоверных различий эффективности между группами на 12% и более необходимо включить в исследование не менее 350 пациентов. Всего включено 357 пациентов, комбинацию фтортиазинона и цефепима получили 180 пациентов, комбинацию плацебо и цефепима – 177 пациентов. Основной контрольной точкой исследования была комплексная оценка выздоровления (клиническая и микробиологическая эффективность) на 21-е сутки после окончания лечения. В то же время была проведена оценка показателей подгрупп: пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата (MITT – modified intention-to-treat («намерение лечить») – все пациенты, которым было назначено лечение, даже если они его не завершили или не соблюдали протокол лечения); пациентов, полностью завершивших исследование (клиническая и микробиологическая оценка); эрадикация возбудителя у пациентов с микробиологически подтвержденной оИМП. При последующем наблюдении на 60-е и 90-е сутки после окончания антибактериальной терапии проведена оценка рецидивов инфекции (эпизод обострения инфекционного урологического заболевания).

Исследованные препараты. Согласно действующим на момент проведения исследования рекомендациям для лечения пациентов с оИМП средне-тяжелого течения: цефепим 1 г вводили внутривенно или внутримышечно через 12 часов. Фтортиазинон в дозе 600 мг (2 таблетки по 300 мг) или плацебо (2 таблетки) назначали внутрь через 12 часов, сразу после введения цефепима.

Результаты исследования. Исследованные группы пациентов, получившие фтортиазинон или плацебо, оказались сопоставимыми по комплексу демографических, физиологических и клинических показателей (табл. 1). Группы пациентов, получивших фтортиазинон или плацебо в комбинации с цефепимом, оказались сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела. Мочекаменная болезнь была причиной осложненной уроинфекции примерно у половины пациентов обеих групп (43 и 47% соответственно). У остальных инфекция протекала в виде обострений хронического пиелонефрита (29 и 27%), хронического бактериального простатита (18 и 19%) и хронического цистита (10 и 7%). Диагноз оИМП был подтвержден у всех пациентов выделением различных уропатогенов из мочи, всего выделено 466 возбудителей: 230 – у пациентов, получивших фтортиазинон/цефепим и 236 – у пациентов, пол...

Пушкарь Д.Ю., Белобородов В.Б., Зигангирова Н.А., Гинцбург А.Л.