Антитромбоцитарный эффект при применении кишечно­растворимой формы аспирина в низких дозах у здоровых добровольцев

Предпосылки и цель исследования. Невосприимчивость к аспирину, ассоциированная с неблагоприятным исходом, может встречаться достаточно часто. Результаты мета-анализа четко продемонстрировали, что 75 мг простого аспирина являются наименьшей эффективной дозой, однако неизвестно, связана ли невосприимчивость к аспирину с широко распространенным в последнее время использованием кишечнорастворимых форм аспирина. Это исследование было проведено для сравнения эффективности кишечнорастворимых форм аспирина и простого аспирина среди здоровых добровольцев. Методы. В трех отдельных исследованиях биоэквивалентности принял участие 71 здоровый доброволец. В соответствии с перекрестным дизайном исследования, каждый доброволец принимал две различные формы аспирина. Изучали 5 препаратов аспирина, в т. ч. 3 различные кишечнорастворимые формы аспирина в дозе 75 мг, растворимый аспирин в дозе 75 мг и Асасантин (состоит из 25 мг обычного аспирина в сочетании с 200 мг дипиридамола модифицированного высвобождения, принимается 2 раза в сутки). Перед началом лечения и через 14 дней оценивали уровни сывороточного тромбоксана B2 (TXB2) и агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой. Результаты. В отношении влияния на уровень сывороточного TXB2 все изучаемые препараты аспирина уступали в эффективности растворимому аспирину (р<0,001). Неэффективность лечения (<95% ингибирования синтеза сывороточного TXB2) отметили у 14 лиц, не принимавших растворимый аспирин. У лиц с неэффективностью лечения средняя масса тела была выше по сравнению с лицами, у которых произошло полное (99%) ингибирование синтеза TXB2 (р<0,001). Согласно результатам анализа логистической регрессии, у пациента с массой тела 80 кг вероятность неэффективности лечения составляла 20%. Асасантин по влиянию на ингибирование агрегации тромбоцитов был самым эффективным препаратом аспирина. Выводы. Простой аспирин превосходит по эффективности кишечнорастворимые формы аспирина в эквивалентных дозах. Низкая биодоступность этих препаратов и плохая абсорбция при более высоком значении рН среды тонкого кишечника может привести к неадекватному ингибированию тромбоцитов, особенно у лиц с большой массой тела.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) широко используется в качестве антиагрегантного препарата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. Он инактивирует циклооксигеназу (ЦОГ), фермент, который участвует в синтезе мощного активатора тромбоцитов – тромбоксана (TX) A2 [2]. Как следствие, аспирин подавляет образование TXB2 (стабильного метаболита TXA2) в сыворотке крови. Аспирин также ингибирует взаимодействие тромбоцитов с арахидоновой кислотой, субстратом для синтеза TXA2, и со слабыми агонистами, такими как АДФ в низких дозах, но не оказывает влияния на взаимодействие с сильными агонистами, например, тромбином. Аспирин необратимо ингибирует ЦОГ, поэтому его влияние на безъядерные тромбоциты, в которых не происходит транскрипции, продолжается в течение всего жизненного цикла клетки [3]. Таким образом, полное подавление образования TXA2 в тромбоцитах возможно при длительном приеме аспирина в дозах, не превышающих 30 мг в сутки [4]. Поскольку ЦОГ содержится во многих тканях и, особенно в желудке, где подавление активности ЦОГ предрасполагает к развитию изъязвлений слизистой оболочки, для подавления активности ЦОГ именно в тромбоцитах используется стратегия применения аспирина в низких дозах, поскольку в отличие от безъядерных тромбоцитов, другие ткани могут регенерировать ЦОГ [5].

В отличие от крутой кривой “доза-эффект”, наблюдаемой при супрессии синтеза TXA2 в тромбоцитах, при превышении дозы аспирина, необходимой для антитромбоцитарного эффекта, ингибирование синтеза простациклина у людей прогрессивно возрастает. Простациклин является основным продуктом синтеза эндотелиальных клеток под действием ЦОГ и мощным антиагрегантом. Разрушение рецепторов простациклина (IP) у мышей усугубляет реакцию в ответ на повреждение сосудов, отчасти объясняемую беспрепятственным влиянием TXA2 [6]. Баланс между содержанием простациклина и TXA2 может быть важным для пациентов, по скольку селективное ингибирование ЦОГ-2, основного источника простациклина в организме человека, было связано с повышенным риском развития инфаркта миокарда [7, 8].

Низкие дозы аспирина используют также для минимизации вредного влияния на желудочно-кишечный тракт, прогрессивно возрастающего по мере превышения дозы, необходимой для достижения антитромбоцитарного эффекта [9]. Согласно данным мета-анализа Antithrombotic Trialistsc Collaboration, в котором проанализировали результаты большого числа клинических исследований среди пациентов с сосудистыми заболеваниями, низкие дозы аспирина в диапазоне от 75 до 150 мг/сут были столь же эффективны, как и высокие дозы [1]. В качестве дополнительной профилактики неблагоприятного влияния на слизистую оболочку желудка для предотвращения высвобождения аспирина в желудок часто используют кишечнорастворимую оболочку. Таким образом, наиболее часто назначают препараты аспирина в дозе 75 мг/сут, многие из которых на сегодняшний день являются кишечнорастворимыми формами [10]. В среднем, использование препаратов с низкими дозами позволяет достичь желаемого эффекта в популяции, однако фармакокинетика препарата у разных людей может различаться. Для предотвращения тромбоксан-опосредованной активации тромбоцитов на фоне приема аспирина необходимо ингибировать не менее 95% синтеза сывороточного TXB2 [11]. В данной работе мы сравнили возможность достижения этой пороговой цели лечения при приеме 5 препаратов аспирина в низких дозах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ДАННЫЕ

В настоящей работе использовали данные трех исследований биоэквивалентности, проведенных в нашем отделении. В каждом перекрестном исследовании сравнивали эффективность двух препаратов аспирина. В таблице 1 приведены данные о препаратах и участниках исследований.

Таблица 1. Краткие данные о добровольцах, принявших участие в трех исследованиях, представленные в виде среднего значения ± СО

ПРЕПАРАТЫ

Мы изучали 3 кишечнорастворимые формы аспирина в дозировке 75 мг: Nu-Seals (Lilly; enteric 2а и 2б), Каприн (Sinclair Pharmaceuticals; enteric 1) и Протек (Antigen Pharmaceuticals; enteric 3). Мы также использовали Асасантин ретард (Aggrenox; Boehringer Ingelheim), содержащий 25 мг аспирина в сочетании с 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением и применяемый дважды в сутки, а также растворимую форму аспирина в дозе 75 мг (Lowasa, Central Laboratories Ltd).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Три отдельных исследования были одобрены Irish Medicines Board и Комитетом по этике Бомонтской клиники, Дублин (Ethics Committee of Beaumont Hospital, Dublin). Эти исследования были разработаны как нормативные исследования для одобрения использования новых форм аспирина в низких дозах. Каждое исследование было разработано как изучение биоэквивалентности с использованием одобренного продукта в качестве препарата сравнения. Во всех исследованиях принимали участие здоровые добровольцы, которые дали письменное информированное согласи...

Д. Кокс, А.О. Мари, М. Дулеи, Р. Конрой, М.Ф. Бирн, Д.Дж. Фитжеральд