Ассоциация факторов протеолиза с прогрессированием аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у детей

Введение. Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием почек с частотой встречаемости от 1:400 до 1:1000, на которую приходится 7–10% всех пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью. Прогнозирование скорости прогрессирования заболевания стало особенно важным в настоящее время с появлением толваптана, первого препарата, модифицирующего АДПБП. Для этого лечения следует выбирать пациентов с высокой вероятностью быстрого прогрессирования заболевания, поскольку для таких пациентов ожидается оптимальное соотношение пользы и риска. Система матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов (тканевые ингибиторы ММП – ТИМП, ингибитор активатора плазминогена 1 типа – ПАИ-I) играет ключевую роль в процессах протеолиза в почке.
Цель исследования: определить уровни в сыворотке крови и экскрецию с мочой ММП-2, -3 и -9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2, ПАИ-I, установить связь их изменений с характером течения АДПБП, оценить значение нарушений в системе ММП/ТИМП в качестве дополнительного критерия прогрессирования АДПБП.
Материал и методы. В исследование включены 36 детей с АДПБП, которые находились в отделении наследственных и приобретенных болезней почек им. проф. М.С. Игнатовой Обособленного структурного подразделения «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Уровни ММП-2, -3 и-9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2, ПАИ-I в сыворотке крови и моче определяли методом иммуноферментного анализа.
Результаты. В результате анализа частоты изменений факторов протеолиза в крови и моче у детей с АДПБП в зависимости от характера течения (медленнопрогрессирующее/прогрессирующее) получены следующие данные: у детей с прогрессирующим течением АДПБП частота повышения уровня ТИМП-I в крови (р=0,010; V Крамера=0,479; ОШ=12, 95% ДИ: 1,79–80,3) и моче (р=0,015; V Крамера=0,482; ОШ=9,8, 95% ДИ: 1,84–51,9) статистически значимо выше у детей с АДПБП с прогрессирующим течением заболевания. Также уровень ПАИ-I в крови (р=0,039; V Крамера=0,396) и моче (р=0,022; V Крамера=0,444) статистически значимо выше у детей с АДПБП с прогрессирующим течением заболевания. Шансы прогрессирующего течения увеличивались в 6,3 раза (95% ДИ: 1,27–31,2) в крови и 9,0 раза (95% ДИ: 1,55–52,2) в моче по сравнению с медленнопрогрессирующим течением АДПБП.
Заключение. Прогрессирование АДПБП в детском возрасте проявляется увеличением числа кист и размеров почек при сохранной фильтрационной функции почек длительное время за счет гиперфильтрации. Это исследование выявляет детей группы риска быстрого увеличения почек, т.е. прогрессирующего течения, которым в будущем могут быть полезны терапевтические вмешательства. Полученные данные проведенного исследования свидетельствуют о том, что ТИМП-1 и ПАИ-I могут рассматриваться в качестве факторов риска прогрессирования АДПБП у детей.

Введение

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием почек с частотой встречаемости от 1: 400 до 1:1000. На нее приходится 7–10% всех пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН), что представляет собой серьезную социально-экономическую медицинскую проблему в мире [1, 2]. АДПБП – заболевание, обусловленное мутациями в генах PKD1, PKD2 или GANAB (PKD3). Мутации первых двух генов (PKD1 и PKD2) составляют 80–85 и 15–20% случаев соответственно [3, 4]. Заболевание характеризуется образованием и ростом кист в обеих почках, что приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

В конечном итоге большинство пациентов с АДПБП достигают терминальной стадии почечной недостаточности (тХПН). Однако возраст, в котором пациенты с АДПБП достигают тХПН, демонстрирует большую индивидуальную вариабельность даже между членами семьи, имеющими одну и ту же мутацию [5]. Прогнозирование скорости прогрессирования заболевания стало особенно важным в настоящее время с появлением толваптана, первого препарата, модифицирующего АДПБП [6, 7]. Для этого лечения следует выбирать пациентов с высокой вероятностью быстрого прогрессирования заболевания, поскольку для таких пациентов ожидается оптимальное соотношение пользы и риска [8, 9]. В настоящее время доступно несколько переменных для прогнозирования скорости прогрессирования АДПБП. СКФ является сильным предиктором, но менее чувствительна на ранних стадиях этого заболевания, когда СКФ может оставаться в пределах нормы за счет гиперфильтрации, а кисты продолжают формироваться [10]. Поэтому на ранних стадиях заболевания большое внимание уделяется общему объему почек как прогностическому показателю [10–12]. Считается, что на прогрессирование заболевания также влияет генотип АДПБП. Пациенты с мутацией PKD1 прогрессируют до тХПН быстрее, чем пациенты с мутацией PKD2 [13, 14]. Однако оценка генотипов на сегодняшний день дорогостоящая, а их связь со скоростью прогрессирования заболевания ограничена на уровне отдельных пациентов. Следовательно, перспективна разработка новых маркеров, которые сами по себе или в сочетании с обычными маркерами риска могут предсказывать скорость прогрессирования болезни.

Фиброз почек служит исходом различных хронических заболеваний почек и неадаптивного восстановления [15–18], характеризуется значительным накоплением и активацией интерстициальных миофибробластов, избыточным образованием и накоплением миофибробластами внеклеточного матрикса, который нарушает и заменяет функциональную паренхиму, приводя к органной недостаточности [19–21].

К компонентам экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) относятся коллагены, фибронектин, ламинин и другие протеогликаны. Их накопление в клубочках и тубулоинтерстиции происходит в результате дисбаланса между процессами синтеза и деградации/протеолиза. Ключевую роль в механизмах протеолиза играют матриксные металлопротеиназы (ММП). Протеолитическая активность ММП зависит от взаимодействия факторов, способствующих активации латентных про-ММП (плазмин, система урокиназа/рецептор урокиназы), и факторов, которые эти процессы ингибируют. Среди последних особое значение принадлежит тканевым ингибиторам ММП (ТИМП) и ингибитору активатора плазминогена I типа (ПАИ-I) [21, 22]. В физиологических условиях в почке функционирует сбалансированная система ММП/ТИМП, нарушение же баланса в системе ММП и их ингибиторов – один из механизмов развития ряда острых и хронических заболеваний почек [23, 24]. В последние годы активно изучается роль ММП и их ингибиторов в развитии и прогрессировании кистозных заболеваний почек. В эксперименте показано, что рост кист служит следствием увеличения синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса при нарушении функционирования системы ММП/ТИМП [25].

В качестве предиктора прогрессирования АДПБП широко обсуждается общий объем почек [10, 26–28], увеличение которого, согласно литературным данным, более информативно, чем показатель СКФ [29–33]. При увеличении суммарного объема кист значительно возрастает степень тубулоинтерстициального повреждения и фиброза, а ММП и их ингибиторы играют ключевую роль в этих процессах.

В этом исследовании мы хотели показать ассоциации факторов протеилиза с характером течения АДПБП у детей с последующей возможностью и целесообразностью использования их в качестве факторов прогрессирования.

Цель исследования: определить уровень в сыворотке крови и экскрецию с мочой ММП-2, -3 и -9 и их ингибиторов ТИМП-1 и -2, ПАИ-I, установить связь их изменений с характером течения АДПБП, оценить значение нарушений в системе ММП/ТИМП в качестве дополнительного критерия прогрессирования АДПБП.

Материал и методы

В исследование были включены 36 детей с АДПБП (21 мальчик и 15 девочек), которые находились в отделении наследственных и приобретенных болезней почек им. проф. М.С. Игнатовой обособленного структурного подразделения «Научно-исследовательский клинический институт п...

З.Р. Баширова, И.М. Османов