Атеросклероз церебральных сосудов ассоциирован с кистозными инфарктами и микроинфарктами, но не с патологическими изменениями как при болезни Альцгеймера

Предпосылки и цель исследования. В некоторых исследованиях показали наличие связи между атеросклерозом внутричерепных сосудов и патологическими изменениями, характерными для болезни Альцгеймера. Мы стремились определить корреляцию между тяжестью атеросклероза церебральных артерий, артериолосклероза и церебральной амилоидной ангиопатии с наличием нейрофибриллярных клубков, нейритических бляшек и церебральных инфарктов. Методы. Это патологоанатомическое исследование (n=163) провели по данным продольного исследования субкортикальных ишемических сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера (БА) и нормального старения. Для изучения ассоциаций среди 3 форм цереброваскулярных заболеваний и наличием ишемических и нейродегенеративных поражений головного мозга использовали модели многофакторной логистической регрессии. Генотип аполипопротеина Е включили в качестве ковариаты в эти многофакторные модели. Результаты. Атеросклероз церебральных сосудов был положительно ассоциирован с наличием микроинфарктов (отношение шансов [ОШ]=2,3, 95% доверительный интервал [ДИ] от 1,2 до 4,4) и кистозных инфарктов (ОШ=2,0, 95% ДИ от 1,0 до 4,2), но не с изменениями, характерными для БА. Для артериолосклероза выявили положительную корреляцию с лакунарными инфарктами (ОШ=2,0, 95% ДИ от 1,0 до 4,2), но не с изменениями, характерными для БА. Церебральная амилоидная ангиопатия была обратно пропорционально связана с лакунарными инфарктами (ОШ=0,6, 95% ДИ от 0,41 до 1,1), но положительно связана со стадиями БА по Брааку (ОШ=1,5, 95% ДИ от 1,1 до 2,1) и оценкой по шкале Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease plaque (ОШ=1,5, 95% ДИ от 1,1 до 2,2). Выводы. Микроинфаркты, наличие которых коррелировало с тяжестью когнитивных нарушений, были наиболее четко ассоциированы с атеросклерозом. К возможным патогенетическим механизмам относится артерио-артериальная эмболия, особенно микроэмболами, включая атероэмболы или эмболы, состоящие из фибрина и тромбоцитов. Артериолосклероз положительно коррелировал, а церебральная амилоидная ангиопатия отрицательно коррелировала с лакунарными инфарктами, и этот факт может быть полезен для проведения клинической дифференциальной диагностики сосудистых поражений головного мозга, обусловленных артериолосклерозом или церебральной амилоидной ангиопатией.

Атеросклероз, артериолосклероз и церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) являются тремя наиболее распространенными формами цереброваскулярных поражений (ЦВП) в пожилом возрасте. ЦВП являются хорошо известными факторами риска развития ишемических сосудистых повреждений головного мозга – очагов энцефаломаляции, варьирующихся в размерах от крупных кистозных инфарктов до лакунарных инфарктов и микроинфарктов. Наличие микроинфарктов тесно связано с когнитивными нарушениями, особенно у лиц без деменции [1, 2], но их связь с определенным типом ЦВП не известна. ЦВП также могут быть ассоциированы с патологическими изменениями, характерными для болезни Альцгеймера (БА). ЦАА и паренхиматозные изменения при БА (а именно, нейрофибриллярные клубки и амилоидно-нейритные бляшки) часто встречаются вместе; они ассоциированы с наличием аполипопротеина E ε4 (ароЕ ε4) и пониженным клиренсом β-амилоида из головного мозга [3]. Также приводили данные о наличии ассоциации между атеросклерозом сосудов головного мозга и патологическими изменениями, характерными для БА [4, 5].

Мы изучали связь между ЦВП, атеросклерозом, артериолосклерозом, ЦАА и изменениями при БА и церебральными инфарктами. Выборку для проведения патологоанатомического исследования получили из продольного исследования по изучению влияния субкортикальной ишемической болезни (СИБ) и БА на структуру вещества головного мозга и когнитивные функции [6, 7]. В этом исследовании критерием наличия атеросклероза считали утолщение интимы основных крупных артерий; к артериолосклерозу относили утолщение стенок и склероз артерий с внешним диаметром <300 мкм. Мы предположили, что: (1) атеросклероз и артериолосклероз будут ассоциированы с ишемическими поражениями, но не с БА, а также (2) ЦАА будет ассоциирована с ароЕ ε4, БА и микроинфарктами.

МЕТОДЫ

Выборка

Выборка включала 163 случая аутопсии из многоцентрового продольного исследования пациентов с БА и СИБ без нарушения когнитивных функций (IVD Program Project, база данных нейропатологии, февраль 2011). Среди первых последовательных аутопсий 175 лиц, из анализа исключили одного пациента с дегенерацией лобно-височной доли и 11 пациентов с деменцией с тельцами Леви (оценка ≥3 баллов). Сто семьдесят пять аутопсий провели из совокупности 736 пациентов (291 скончались; частота выполнения аутопсий 60%). Письменное информированное согласие получили у всех участников или их представителей после одобрения протокола исследования этическим комитетом в каждом из участвующих учреждений.

Зачисление в исследование

Субъектов с когнитивными нарушениями и деменцией набирали преимущественно в университетских филиалах клиник, специализирующихся на лечении пациентов с нарушениями памяти; лиц без когнитивных нарушений отбирали из общей популяции. Выборку обогатили лицами с СИБ, критерием которой являлось наличие на МР-изображениях, взвешенных по протонной плотности дискретного серого вещества и гиперинтенсивных очагов >2 мм в диаметре, которые считали лакунарными инфарктами. Признаки тяжелого кровоизлияния в мозг или кортикального инфаркта были критериями для исключения пациента из исследования, но не для продолжения клинического наблюдения и аутопсии.

Клиническое обследование

Первоначальный клинический диагноз выставляли на основе результатов комплексного обследования [8], включая сбор анамнеза, данных об активности в повседневной жизнедеятельности, данных физикального и неврологического обследований, оценок теста Mini-Mental State Examination (MMSE) [9], результатов лабораторных исследований, последовательного нейропсихологического тестирования [10] и количественных параметров МРТ [11]. С помощью полимеразной цепной реакции после стандартного ограничения изотипирования в 141 из 163 случаев аутопсии обнаружили генотип ApoE4. Наличие или отсутствие артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, болезней сердца, транзиторной ишемической атаки и инсульта оценивали в начале исследования и ежегодно. Для этого анализа сосудистый фактор риска считали присутствующим, если его наличие отмечали при каждом ежегодном обследовании.

Протокол нейрогистологического исследования тканей

После смерти мозг извлекали, взвешивали и фиксировали в 10% нейтральном буферном растворе формалина в течение не менее 2 недель. После удаления ствола головного мозга каждое полушарие разрезали в коронарной плоскости с толщиной срезов 5 мм. Макроскопические инфаркты измеряли, фотографировали и фиксировали для микроскопического исследования. С использованием стандартизированного протокола получали ткани из 12 стандартных областей в одном полушарии [8].

Блоки тканей дегидратировали градуированным спиртом, погружали в парафин, делали срезы толщиной 10 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином, крезиловым фиолетовым, конго красным, и Bielschowsky silver. По усмотрению патологоанатома в некоторых случаях проводили иммунное мечение с использованием антител к α-синуклеину, убиквитину, глиальному фибриллярному кислому белку, фосфорилированному τ и β-амилоиду. Спектр выявляемых нейрогистологических поражений был описан ранее [12].

Не...

300>

Л. Зенг, Г.В. Винтерс, В.Дж. Мак, К. Заров, В.Г. Эллис, Г.К. Чуи