Балоксавир – новый противовирусный препарат для лечения гриппа, рекомендованный ВОЗ

В настоящее время зарегистрировано 3 типа противовирусных препаратов прямого действия против гриппа: ингибиторы ионных каналов М2, ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы РНК-полимеразы (ингибиторы нуклеозидной РНК-полимеразы и ингибиторы эндонуклеазы). К последней группе относится балоксавир, зарегистрированный FDA для лечения и профилактики гриппа. За 5 лет был проведен целый ряд исследований различного дизайна по изучению эффективности балоксавира в лечении гриппа у амбулаторных пациентов, а также у пациентов высокого риска неблагоприятных исходов, включая лечение в стационаре. По результатам двух сетевых метаанализов по сравнению эффективности балоксавира с ингибиторами нейраминидазы у амбулаторных пациентов с гриппом балоксавир показал значительно более короткий период времени до облегчения всех симптомов гриппа и купирования лихорадки по сравнению с плацебо, но не было достоверных различий с препаратами ингибиторов нейраминидазы. По вирусологическим исходам балоксавир показал преимущество по значительному сокращению времени до прекращения выделения вируса и большему снижению титра антител за 24 часа по сравнению со всеми другими препаратами ингибиторов нейраминидазы. В метаанализе исследований с госпитализированными пациентами применение балоксавира достоверно снизило смертность и значительно сократило период госпитализации по сравнению с осельтамивиром. В ряде исследований у детей балоксавир показал хорошую переносимость и эффективность для облегчения симптомов гриппа и быстрой ликвидации вируса, что позволило FDA одобрить препарат в педиатрической практике. Изучение профилактического эффекта балоксавира показало его эффективность для постконтактной профилактики гриппа, а также для предупреждения передачи инфекции, что создает предпосылки к существенному снижению заболеваемости гриппом в эпидсезоны.
ВОЗ в 2024 г. рекомендовала применение балоксавира для пациентов с нетяжелым гриппом и высоким риском прогрессирования в тяжелое заболевание, что позволяет снизить частоту госпитализаций, сократить длительность болезни на 1 день и предотвратить смертность.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется около 1 млрд случаев сезонного гриппа, в т.ч. 3–5 млн случаев тяжелой формы заболевания, от 290 тыс. до 650 тыс. смертей от респираторных заболеваний [1].

Противовирусные препараты прямого действия против гриппа являются неотъемлемой частью эффективного лечения гриппа из-за их способности снижать риск осложнений и смерти у инфицированных пациентов, особенно категории высокого риска. Согласно руководству экспертов ВОЗ, к лицам с повышенным риском тяжелого течения гриппа относятся люди старше 65 лет, дети младше 2 лет, люди с сопутствующими заболеваниями (например, астмой, заболеваниями сердца, печени, почек, ожирением и т.д.), а также люди с ослабленным иммунитетом (например, ВИЧ, лейкемия и другие, принимающие иммунодепрессанты), которые требуют обязательного назначения противовирусной терапии [1].

В настоящее время зарегистрировано 3 типа препаратов, которые специально нацелены на вирус гриппа: ингибиторы ионных каналов М2 (амантадин, рибавирин), ингибиторы нейраминидазы (занамивир, осельтамивир, перамивир, ланинамивир) и ингибиторы РНК-полимеразы; последние могут быть дополнительно дифференцированы в соответствии с их специфическим механизмом действия как ингибиторы нуклеозидной РНК-полимеразы (фавипипавир) или ингибиторы эндонуклеазы кислой полимеразы (балоксавир) (рис. 1, табл. 1) [2, 3]. Адамантаны действуют путем ингибирования белка М2, тем самым предотвращая приток ионов водорода и блокируя обнажение вируса гриппа А [4]. Ингибиторы нейраминидазы действуют путем предотвращения расщепления гликопротеинов сиаловой кислоты на поверхности клеток хозяина, тем самым предотвращая распространение вируса гриппа (А и В) [5]. В последние годы внимание было сосредоточено на разработке новых препаратов, нацеленных на РНК-полимеразу. Белки кислой и основной полимеразы представляют собой мишени для лекарственных препаратов из-за их ключевой роли в процессе транскрипции/трансляции вирусного белка. И впервые за 20 лет был одобрен противовирусный препарат с новым механизмом действия для лечения гриппа – балоксавир.

Противовирусные препараты прямого действия для лечения гриппа дозируются различными способами введения, включая пероральный, в/в или ингаляционный. При этом пероральный и в/в способы введения обеспечивают более высокие концентрации препарата системно, а ингаляция позволяет доставлять препарат с ограниченной системной биодоступностью непосредственно в дыхательные пути. Кроме того, в/в введение является единственным способом, который позволяет всей дозе поступать в системный кровоток. Поэтому выбор способа введения является важным для эффективного лечения гриппа, особенно с учетом тяжелых форм заболевания.

Хотя противовирусные препараты являются неотъемлемым инструментом эффективного управления гриппом, возможность появления вирусов, устойчивых к противовирусным препаратам, может привести к неопределенности применения препаратов первой линии. Устойчивая передача резистентных вариантов вируса гриппа в сообществе при отсутствии лечения вызывает большую озабоченность и может потенциально сделать противовирусные препараты первой линии неэффективными. Поэтому изучение противовирусной резистентности или сниженной восприимчивости к противовирусным препаратам является важной задачей и требует постоянного мониторинга [6].

Появление штаммов гриппа, устойчивых к противовирусным препаратам, может значимо снижать их эффективность и влиять на перспективы их дальнейшего использования. Так, ингибиторы ионного канала М2, такие как амантадин и римантадин, с 2006 г. не рекомендуются к использованию при сезонном гриппе в виду широкого распространения мутаций белка М2, обеспечивающих резистентность среди ряда видов вирусов гриппа [7].

Отмечено распространение резистентности к ингибиторам нейраминидазы. Причем эволюция нарастания устойчивости вируса гриппа к амантадинам показала возникновение общей устойчивости только через 15–38 лет после одобрения препарата, а максимум мутаций устойчивости к осельтамивиру возник уже через 7 лет после одобрения препарата FDA (Food and Drug Administration) [8]. Постоянный мониторинг устойчивости вирусов гриппа к ингибиторам нейраминидазы Глобальной системой надзора за гриппом и реагирования на него ВОЗ показал невысокий уровень: 0,5 и 0,6% в периоды 2018–2019 и 2019–2020 гг. [9].

Центры США по контролю и про...

Леонова М.В.