Фарматека №18 (95) / 2004
Бевацизумаб (Авастин) – новые возможности в лечении злокачественных опухолей
Рассматриваются перспективы использования в онкологии бевацизумаба (Авастина) - химерных человеческих рекомбинантных антител против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - важнейшего регулятора физиологического и патологического ангиогенеза. Показано, что экспрессия VEGF в первичной опухоли коррелирует с высоким риском рецидива заболевания и плохим прогнозом при различных новообразованиях. Приводятся обнадеживающие результаты применения бевацизумаба при раке молочной железы, колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого в качестве монотерапии и в комбинации с различными химиотерапевтическими схемами. Полученные данные свидетельствуют, что использование бевацизумаба позволяет увеличить общую выживаемость и время до прогрессирования различных опухолей. Обсуждаются возможности применения бевацизумаба по новым показаниям.
Неоангиогенез – формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы – необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего 1–2 мм в диаметре. Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза позволило перейти от оценки плотности микрососудов в опухоли к исследованию конкретных молекул, участвующих в регуляции образования и роста новых сосудов. Ангиогенная активность опухоли обусловлена сложным балансом между ангиогенными стимулами и природными ингибиторами ангиогенеза [1]. В опухолях существует повышенный уровень стимуляторов ангиогенеза (VEGF, bFGF, тимидинфосфорилаза, ангиогенин и др.), тогда как уровень эндогенных ингибиторов ангиогенеза (тромбоспондин-1, ангиостатин, эндостатин, вазостатин и др.) снижен. Важнейшим регулятором физиологического и патологического ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [2].
VEGF играет огромную роль в ангиогенезе эмбрионального и раннего постнатального периодов у новорожденных. Показано, что инактивация одной или обеих аллелей рецептора VEGF приводит к смерти эмбриона. У взрослых значение VEGF ограничено участием в процессе заживления ран, а также в росте и развитии фолликулов у женщин.
VEGF принадлежит к семейству тромбоцитарного фактора роста (PDGF), к которому также относятся VEGF-B, VEGF-C и VEGF-E. Активность VEGF опосредуется его связыванием с двумя рецепторами: VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (Flk-1). Оба рецептора обладают тирозинкиназной активностью и экспрессируются на клетках эндотелия сосудов и некоторых кроветворных клетках, например моноцитах. Связывание VEGF с рецепторами запускает каскад трансдукционных сигналов, которые приводят к активации ангиогенеза.
Экспрессия гена VEGF повышается под воздействием различных стимулов, включая эстрогены, оксид азота, фактор некроза опухоли, эпидермальный фактор роста, гипоксию и др.
Значение экспрессии VEGF изучено при различных злокачественных опухолях. Во многих исследованиях экспрессия VEGF в первичной опухоли коррелировала с высоким риском рецидива заболевания и плохим прогнозом при различных новообразованиях (табл. 1).
Повышенный уровень VEGF также может способствовать повышению резистентности опухоли к химио-эндокринотерапии при раке молочной железы [3].
Новые возможности в лечении злокачественных опухолей связаны с развитием антиангиогенной терапии.
Бевацизумаб (Авастин) – химерные человеческие рекомбинантные антитела против VEGF. Препарат распознает все изоформы VEGF, но не связывается с другими ангиогенными факторами, такими как факторы роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и др.
Безопасность использования бевацизумаба была оценена в двух исследованиях I фазы. В первом исследовании препарат использовался в монотерапии у 25 пациентов с резистентными диссеминированными солидными опухолями. Оценивались 5 дозовых режимов от 0,1 до 10 мг/кг [4]. Во втором исследовании бевацизумаб в дозе 3 мг/кг назначался в комбинации с химиотерапией (5-фторурацил/лейковорин, карбоплатин/паклитаксел, доксорубицин) при распространенных формах злокачественных опухолей [5].
Фармакокинетичекий профиль бевацизумаба при использовании в дозах не менее 1 мг/кг характеризовался медленным клиренсом (около 3 мл/кг/сут) с периодом полувыведения около 20 дней. Применение бевацизумаба в комбинации с химиотерапией не приводило к изменению фармакокинетики цитостатических агентов. В обоих исследованиях препарат хорошо переносился, однако в первом из них имели место 3 сл...
!-->
