Безопасность фармакотерапии расстройств поведения у детей и подростков в зависимости от возраста: ретроспективное исследование

Обоснование: Расстройства поведения встречаются у 1–11 % детей и подростков. При расстройствах поведения часто применяются антипсихотики, которые являются небезопасными лекарствами. Есть исследования, которые демонстрируют разную частоту нежелательных реакций среди детей до 13 лет или старше. Это подчеркивает необходимость раздельного анализа детей и подростков при оценке факторов риска нежелательных реакций на фармакотерапию.
Цель исследования: Установление клинических и демографических факторов риска нежелательных реакций на фармакотерапию расстройств поведения с раздельным анализом детей и подростков.
Материалы и методы: В исследование было включено 300 историй болезни детей и подростков, госпитализированных в острый психиатрический стационар, по поводу расстройств поведения. Выборка разделена на 150 пациентов в возрасте до 12 лет включительно (подгруппа «Дети») и 150 в возрасте 13 лет и старше (подгруппа «Подростки»). Все пациенты принимали антипсихотик как основную терапию. При помощи метода глобальных триггеров проводился поиск НР в каждой истории болезни. Были извлечены данные о принимаемой фармакотерапии, фиксировались потенциально опасные межлекарственные взаимодействия, а также рассчитаны Medical appropriateness index и балл Anticholinergic scale. Проведена оценка факторов риска развития НР при помощи непараметрической статистики и логистического регрессионного анализа.
Результаты: Выявлено 57 нежелательных реакций среди пациентов (28 в подгруппе «Дети», 29 у «Подростков»). Чаще всего НР выявлены в возрасте от 11 до 15 лет. Подгруппы детей и подростков значимо различались по максимальной дозе второго назначенного антипсихотика (выше у подростков: 60 [37,5; 108] против 45 [25; 72] мг/сут, p=0,019), числу госпитализаций за последние 12 месяцев (дети – 1 [1; 2], подростки – 1 [1; 1]; p=0,005). Логистическая регрессия установила значимые факторы риска развития НР: 1) для всей выборки «Дублирование антипсихотиков» (OШ=2,505; 95% ДИ: 1,308–4,798; p=0,006), высокий индекс массы тела (OШ=0,915; 95% ДИ: 0,845–0,991; p=0,029); 2) для подгруппы «Подростки» – «Дублирование антипсихотиков» (OШ=2,461; 95% ДИ: 1,072–5,65; p=0,034); 3) для подгруппы «Дети» не выявлено достоверных факторов риска развития НР.
Заключение: Нежелательные реакции на антипсихотики у детей и подростков с расстройствами поведения зависят от рациональности фармакотерапии. Дублирование антипсихотиков является значимым фактором риска развития НР. Риск развития НР у пациентов младше 13 лет менее зависим от параметров фармакотерапии (дозировка антипсихотика, дублирование антипсихотиков). Данное исследование указывает на необходимость подробного изучения факторов риска развития НР в зависимости от возраста ребенка.

Введение

Расстройства, проявляющиеся в детском и подростковом возрасте дезорганизованным, агрессивным поведением, встречаются достаточно часто и связаны с серьезными нарушениями функционирования как самих пациентов, так и их семей [1]. В двух основных системах классификации – Диагностическом и статистическом руководстве по психическим болезням 5-й редакции и Международной классификации болезней 11-го пересмотра поведенческие расстройства определяются как стойкие нарушения поведения, которые варьируются от нарочито вызывающего, непослушного, провокационного или агрессивного (т.е. деструктивного) поведения до регулярного пренебрежения правами других или нарушением большинства соответствующих возрасту социальных норм, правил или законов, обычно с началом в детском возрасте [2, 3]. У детей частота этой патологии достигает 1–11 % [4].

Согласно международным рекомендациям, первой линией терапии расстройств поведения являются немедикаментозные вмешательства, а именно: программы обучения родителей, вмешательства в условиях школы и индивидуальная психотерапия [5]. В случае, если на первый план в клинической картине выступает выраженная агрессивность и импульсивность, рекомендовано назначение медикаментозной терапии. Фармакотерапия расстройств поведения с выраженной агрессией включает антипсихотики и нормотимики [5]. Наиболее предпочтительным является применение антипсихотиков второй генерации, так как данные препараты являются наиболее безопасными. Исследования показывают, что антипсихотики второй генерации в лечении детей с выраженной агрессией и расстройствами поведения значительно превосходят плацебо [6]. Доказана безопасность и эффективность применения рисперидона, оланзапина, кветиапина и арипипразола [7].

Антипсихотики часто могут вызывать нежелательные реакции (НР) [8]. НР могут быть связаны с фармакокинетикой и фармакодинамикой препарата.

Большинство лекарственных препаратов, применяемых в детстве, используются перорально и проходят процесс абсорбции в желудочно-кишечном тракте. После абсорбции лекарственные средства подвергаются биотрансформации, в результате чего исходное вещество превращается в метаболиты, которые значительно легче выводятся. В свою очередь, степень клиренса метаболитов зависит от возраста, связано это с изменениями в объеме тканей и кровотоке у каждого конкретного ребенка [9]. Меньший период полувыведения означает, что равновесная концентрация в плазме достигается значительно позже при повторных приемах препарата, и элиминация происходит быстрее, и поэтому возрастает вероятность симптомов отмены при прекращении приема лекарства [10].

Рост и развитие человека могут влиять как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику [9, 11]. На сегодня сохраняется пробел в знаниях о фармакодинамике в педиатрии, что ограничивает наши познания об эффектах лекарственных средств и механизмов нежелательных реакций [12].

Не все исследования разделяют детей на подгруппы в зависимости от возраста. При этом популяция пациентов младше 18 неоднородна. В нее входят дошкольники (2–6 лет), дети (7–12 лет), подростки (13–17 лет) [13]. Есть исследования, которые указывают на разную частоту НР в зависимости от возраста ребенка [13–15]. Как вероятная причина большей частоты НР среди подростков указывается полипрагмазия [14, 16]. Также риск нежелательных реакций у детей выше по сравнению со взрослыми из-за назначений off-label [15].

Интересным является вопрос распределения нежелательных реакций среди детей. Некоторые НР специфичны для детского возраста (задержка роста, нарушения процесса оссификации, задержка полового созревания) [15, 17]. Существуют данные о НР, которые чаще встречаются у детей по сравнению со взрослыми (гипогликемия при приеме бета-блокаторов, психические расстройства при приеме монтелукаста) [18]. В доступной литературе тем не менее не содержится сведений о специфичных для детского возраста НР на психофармакотерапию. Стоит полагать, что риск сопоставим с таковым у взрослых [19]. С другой стороны, в исследовании Chung Y.S. и соавт. (2021) больший риск развития метаболических нарушений был у людей старше 18 лет по сравнению с детьми [20].

Полученные на сегодня результаты эпидемиологических исследований позволяют предполагать разную чувствительность к психотропным препаратам у детей и подростков [13–15, 21]. Фармакологические исследования подтверждают, что на протяжении созревания ребенка меняются фармакокинетические параметры лекарственных средств [22–23].

Данные клинические примеры указывают на разницу в метаболизме не только между взрослыми и детьми, но и между подростками и детьми. Им...

Иващенко Д.В., Айсин Ф.Р., Бялковская П.А., Грагянц Б.Р., Шевченко Ю.С., Сычев Д.А.