STROKE №4 / 2011

Безопасность тирофибана при остром ишемическом инсульте. Испытание SaTIS

1 января 2011

Предпосылки и цель исследования. Тирофибан является высокоселективным быстродействующим непептидным ингибитором тромбоцитарного гликопротеина IIb/IIIa с коротким периодом полувыведения. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa доказали свою эффективность при лечении острого коронарного синдрома в крупных клинических испытаниях. Безопасность и эффективность использования тирофибана в лечении пациентов с ишемическим инсультом неизвестны. Эти вопросы изучали в испытании Safety of Tirofiban in acute Ischemic Stroke (SaTIS). Методы. Двести шестьдесят пациентов с острым ишемическим инсультом рандомизировали в плацебо-контролируемое проспективное открытое многоцентровое исследование с ослеплением относительно исходов. Пациентам с оценкой по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) от 4 до 18 баллов проводили внутривенную инфузию тирофибана или плацебо в период от 2 до 22 часов от момента появления симптомов инсульта на протяжении 48 часов. Первичной конечной точкой было развитие внутримозгового кровоизлияния, которое верифицировали по данным КТ в период последующих наблюдений — от 2 до 7 дней от момента включения пациента в исследование. Вторичной конечной точкой была оценка клинической эффективности на 7-й день (оценка по шкале NIH, оценка по модифицированной шкале Рэнкина [МШР]) и через 5 месяцев (индекс Бартел, оценка по МШР). Результаты. Частота развития геморрагической трансформации (I/II) и внутримозгового кровоизлияния (I/II) не отличалась в обеих группах (тирофибан – 36 из 120; плацебо – 33 из 124: отношение шансов [ОШ]=1,18; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,66 до 2,06). Уровень летальности через 5 месяцев был значительно ниже в группе пациентов, получавших тирофибан – 3 (2,3%) из 130 и 11 (8,7%) из 126 (ОШ=4,05, 95% ДИ от 1,1 до 14,9). Различий в неврологических/функциональных исходах через 1 неделю и через 5 месяцев не обнаружили.
Выводы. Пришли к выводу, что применение тирофибана может быть безопасным при остром ишемическом инсульте средней степени тяжести даже при условии его назначения в рамках большого временнóго окна от момента появления симптомов и может спасти жизнь при позднем начале лечения.

Внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена эффективно в лечении больных острым ишемическим инсультом в короткий промежуток времени от момента появления симптомов заболевания [1, 2]. Однако в связи с утвержденными стандартами лечения, согласно которым терапевтическое окно до сих пор не превышает 3 часов, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена назначают менее 10% пациентов с инсультом. Некоторые попытки по увеличению этого временнoго окна для введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена или других антикоагулянтных препаратов до 12 часов не увенчались успехом в связи с повышением риска развития геморрагических осложнений, тяжелых побочных эффектов или отсутствием эффекта [3, 4]. Это может быть обусловлено активацией тромбоцитов, что способствует высокой частоте реокклюзии, наблюдаемой у 20–40% пациентов, получавших рекомбинантный тканевой активатор плазминогена [5, 6], или нарушением церебральной микроциркуляции [7, 8]. Высокоселективные антагонисты тромбоцитов, ингибиторы гликопротеина (ГП) IIb/IIIa обратимо блокируют рецепторы связывания фибрина и эффективно предотвращают агрегацию тромбоцитов [9]. Таким образом, экспериментальные данные об использовании ингибиторов ГП IIb/IIIa в моделях инсульта представили доказательства уменьшения объема инфаркта даже после отсроченного лечения [7, 10].

Тирофибан является быстродействующим непептидным ингибитором гликопротеина IIb/IIIa с коротким периодом полураспада, использование которого для лечения острого коронарного синдрома в течение 48 часов от момента развития симптомов было одобрено Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration) [11, 12]. Экспериментальные исследования с участием небольшого числа пациентов с инсультом показали, что применение тирофибана приводило к исчезновению церебральных микроэмболов у пациентов с симптомными поражениями сонной артерии [13, 14] и снижению объема зон инфарктов по результатам перфузионной магнитно-резонансной томографии (ПВ-МРТ) и диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) [15]. Однако для проверки эффективности введения тирофибана в рамках более длительного временнoго окна в многоцентровом исследовании необходимо оценить безопасность тирофибана. Известно, что у пациентов, подвергающихся чрескожной коронарной ангиопластике в сочетании с введением ингибиторов ГП IIb/IIIa, примерно в 0,4% случаев наблюдаются геморрагические осложнения [11, 12, 16, 17]. Эти результаты сходны с низкой частотой развития церебральных геморрагических осложнений в обсервационном исследовании по использованию тирофибана при остром инсульте [18]. В данной работе представлены результаты плацебо-контролируемого многоцентрового проспективного исследования Safety of Tirofiban in acute Ischemic Stroke trial (SaTIS) безопасности использования тирофибана в течение первых 48 часов от момента развития острого инсульта.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Цели и дизайн исследования

SaTIS является проспективным рандомизированным открытым плацебо-контролируемым испытанием 2-й фазы с ослеплением относительно исходов. Первичная цель изучения безопасности заключалась в оценке частоты развития всех внутримозговых кровоизлияний, развившихся в течение 2–7 дней от момента появления симптомов инсульта. Вторичными критериями оценки были ранние неврологические и функциональные исходы через 2–7 дней, а также через 5 месяцев.

Критерии включения и исключения пациентов

Проводили скрининг пациентов с ишемическим инсультом, поступивших на лечение в сертифицированные отделения по лечению инсульта в 11 центрах (4 муниципальные клиники и 7 университетских клиник). Отбирали пациентов в возрасте от 18 до 82 лет, которым нельзя было провести тромболизис, у которых от момента появления симптомов прошло от 3 до 22 часов, а оценка по шкале NIH составляла от 4 до 18 баллов. Критериями исключения пациентов из исследования были число тромбоцитов менее 100 000/мкл или наличие противопоказаний к назначению антикоагулянтов/тромболитиков. Допускалось применение профилактических доз низкомолекулярного гепарина в качестве профилактики тромбоза глубоких вен, однако пациентов, принимающих гепарин в высоких дозах, исключили. Из исследования также исключили беременных женщин, лиц с инвалидностью до развития инсульта (оценка по модифицированной шкале Рэнкина [МШР] >2 баллов), лиц, которым недавно проводили тромболизис или недавно перенесших тяжелое кровотечение, операцию или травму. Перед рандомизацией всем пациентам выполнили первое визуализационное исследование мозга (КТ или МРТ), мониторинг артериального давления, а также лабораторные исследования (число тромбоцитов, частичное протромбиновое время, содержание креатинина, гемоглобина). Критерием наличия артериальной гипертензии было указание на применение гипотензивных препаратов или повышенное артериальное давление при первом измерении во время скрининга (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст...

М. Сиеблер, М.Г. Хеннеричи, Д. Шнайдер, Г.М. фон Реутерн, Р.Дж. Сеитз, Дж. Ротер, О.В. Витте, Г. Хаманн, У. Йунгханс, А. Виллрингер, Дж.Б. Фиебах
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.