Биологические препараты в терапии воспалительных заболеваний кишечника: реальность и перспективы

20.12.2017
Просмотров: 196

1) ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; 2) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург

Этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) неизвестна, а патогенез понятен не в полном объеме. На сегодняшний день для пациентов с ВЗК в Российской Федерации доступны моноклональные антитела к фактору некроза опухоли α и антитела против α4–β7. Но в настоящее время в мире активно развивается направление таргетной терапии: накапливается опыт применения первых препаратов, продолжается поиск новых молекул, способных прерывать воспалительный каскад и одновременно с этим имеющих высокий профиль безопасности.

Введение

До сегодняшнего дня остается неизученной этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), представленных язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК). И все же успехи в понимании патогенеза этих хронических заболеваний приводят к интенсивной разработке новых лекарственных препаратов, направленных на ликвидацию воспаления.

Цель этого обзора заключается в демонстрации доступных на сегодняшний день препаратов класса биологической терапии, сведений о новых разработках в этом направлении лекарственной терапии.

Кишечник – важная часть иммунной системы, которая распознает и реагирует на внешние раздражители, в т.ч. микроорганизмы в его просвете. Это взаимодействие строго регулируется и позволяет синантропным бактериям нормального микробиома существовать без индукции воспаления слизистой оболочки, которая находится в режиме «управляемого» воспаления, что регулируется тонким балансом клеток Th1, Th17, Th2, Th3, Th9, T-reg.

ВЗК рассматриваются как многофакторные заболевания с комбинацией экологических и генетических факторов, вызывающих неадекватный иммунный ответ слизистой оболочки на синантропные микроорганизмы, что приводит к спонтанному выходу провоспалительных цитокинов. Это вызывает или усугубляет нарушение целостности кишечного барьера и изменяет регулирование адаптивных иммунных реакций с гиперпродукцией деструктивных провоспалительных медиаторов, в первую очередь это касается фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона γ (ИФН-γ), интерлейкина-1 (ИЛ-1), -5, 6-, -12, -17, -18, -21, -23, -27 и др., при этом с относительной редукцией концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, -10, -13, -19, -22) [1–4].

Считается, что ЯК – это Th2-опосредованное заболевание, а БК – Th1-опосредованное, но классическая парадигма может быть изменена, т.к. цитокины могут иметь разнонаправленное воздействие [5]. В литературе описано, что Тh17 и другие клетки, продуцирующие интерлейкины, в частности ИЛ-17, -22 и -23, играют важную роль в кишечных воспалительных проявлениях, а именно способны инициировать и усиливать локальное воспаление, активизируя сигналы трансдукции и транскрипции (STAT) в Т-лимфоцитах памяти, стимулируя производство ИФН-γ [6].

Ингибиторы ФНО-α. Наиболее изученным на сегодняшний день направлением таргетной стратегии лечения ВЗК представляется применение моноклональных антител к ФНО-α, поскольку именно этот цитокин если не основной, то один из ведущих в развитии воспаления при ЯК и БК.

ФНО-α продуцируется мононуклеарными клетками, его синтез индуцируется путем активации клеточных рецепторов, таких как toll-like рецепторов 4-го типа (TLR4), стимулируя таким образом повышенную пролиферацию и дифференцировку клеток макрофагов и экспрессию провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6, -12 [7]. После связывания с рецепторами ФНО-α инициирует провоспалительные сигналы к активации МАРК- и NF-kB-путей, что индуцирует пролиферацию клеток и гиперпродукцию провоспалительных цитокинов [8].

Более чем за 15 последних лет накоплен значительный опыт использования ингибиторов ФНО-α. Препараты для ингибирования ФНО-α – либо моноклональные антитела, либо рецепторная структура.

Моноклональные антитела, т.е. моноспецифические антитела, каждое из которых представлено совершенно идентичными молекулами, направлены к одному и тому же эпитопу «молекулы–мишени», поскольку продуцируются единым типом плазматических клеток, связываются с ФНО-α с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образуют стабильные комплексы, подавляют биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-α.

Первым моноклональным антителом к ФНО-α стал инфликсимаб (1998), представляющий химерные моноклональные IgG1 (иммуноглобулины G1)-антитела к ФНО-α. Инфликсимаб (Ремикейд) зарегистрирован в России в 2001 г., рекомендован к использованию и при БК, и при ЯК.

По данным мета-анализа проведенных многоцентровых клинических исследований Ремикейд демонстрирует четкий клинический ответ пациентов с ЯК в 69,4%, при БК – в 73%. В контролируемых многоцентровых испытаниях (ACCENT I и ACCENT II) частота ответа на Ремикейд при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50–82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25–48%, демонстрируется полное заживление свищей при БК в течение года терапии 36% пациентов, заживление слизистой оболочки – 44% [9–11].

Контролируемые рандомизированные исследования АСТ I и АСТ II по изучению эффективности и безопасности применения инфликсимаба при ЯК показали достоверно бóльшую частоту клинического и эндоскопического ответов, наступления ремиссии у пациентов, получавших Ремикейд, по сравнению с группой плацебо [12, 13].

Кроме того, по результатам тех же исследований получены данные, согласно которым Ремикейд снижает риск колэктомии при ЯК на 41% [12, 13].

Одновременно с накоплением клинического опыта использования биологической терапии встают вопросы завершения периодов патентной защиты инновационных препаратов и появления биосимиляров (биотехнологических лекарственных средств, схожих с впервые произведенным оригинальным препаратом и представленных на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата).

В настоящее время в Европе и Корее зарегистрирован биосимиляр инфликсимаба – препарат СТ-Р 13 (Remsima/Inflectra), в т.ч. и для терапии пациентов с БК и ЯК. Регистрация биосимиляра осуществлена после проведения крупных международных клинических исследований, в т.ч. PLANETRA и PLANETAS (у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом), продемонстрировавших безопасность препарата, схожие показатели эффективности, иммуногенности с оригинальным препаратом Ремикейд [14].

В апреле 2016 г. CT-P13 был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) для лечения ВЗК в США под названием infliximab-dyyb. В мае 2017 г. появились данные об эффективности и безопасности использования CT-P13 больными ВЗК. Препарат был эффективен как в индукции ремиссии, так и в ее поддержании [14, 15]. В настоящее время продолжаются клинические исследования с целью расширения территории регистрации препарата СТ-Р 13, в т.ч. и в Российской Федерации (РФ).

Менее изученными остаются биосимиляры PF-06438179 и SB2, находящиеся в 1-й фазе клинических испытаний. По имеющимся предварительным данным, фармакокинетика, безопасность и иммуногенность являются сходными с инфликсимабом [16, 17].

Несмотря на очевидный прорыв в терапии ВЗК, к сожалению, приходится констатировать тот факт, что не все пациенты демонстрируют хороший ответ, воспалительный процесс не купируется полностью, т.е. остро встают проблемы отсутствия первичного ответа или его утраты. В связи с этим поиск препарата, способного прерывать каскад воспалительной реакции у больных ВЗК, продолжается.

В результате желания уменьшить иммуногенность анти-ФНО-α препаратов они претерпели определенную эволюцию; в частности, это касается соотношения человеческого и мышиного компонентов в структуре молекулы антитела. Так, гуманизированный анти-ФНО препарат CDP571 Хумикейд (включающий всего 5% мышиного белка) во 2-й фазе испытаний при БК продемонстрировал преимущество для индукции клинического ответа ко второй неделе (у 54% больных), но в 3-й фазе выявлена краткосрочность эффекта (после 28 недель происходила утрата этого преимущества) и дальнейшие разработки CDP571 для лечения БК прекращены.

Попытки уменьшения иммуногенных реакций, вызванных формированием анти-антител, привели к разработке и внедрению в практику препаратов без чужеродного мышиного белка, т.е. антитела к ФНО-α на 100% представлены человеческим иммуноглобулином.

В настоящее время для лечения пациентов с ВЗК зарегистрированы адалимумаб (Хумира) и голимумаб (Симпони), цертолизумаб-пегол (Симзия) – моноклональное антитело с пегилированной молекулой полиэтиленгликоля Fab (фрагментом человеческого IgG1).

Адалимумаб (Хумира), зарегистрированный в России с 2007 г. с целью терапии больных обеими формами ВЗК в клинических испытаниях, включая крупные международные (CLASSIC-1), в т.ч. в группах пациентов с непереносимостью или отсутствием ответа на инфликсимаб, продемонстрировал клиническую эффективность и отсутствие аллергических реакций [18].

Многоцентровое международное клиническое исследование ACCESS с включением 304 пациентов, среди которых 160 больных имели опыт терапии инфликсимабом, продемонстрировало статистически значимую эффективность адалимумаба, развитие клинического ответа спустя 24 недели у 53% ФНО-наивных больных и у 36 % пациентов, получавших терапию инфликсимабом. По результатам исследования EXTEND (135 больных), у 24% больных БК отмечено заживление слизистой оболочки по сравнению с 0% группы плацебо к 52-й неделе (р<0,001). В исследованиях CHARM и ADHERE (329 больных БК) демонстрируется 54% ремиссии в течение первого года и удержание бесстероидной ремиссии 24% пациентов к четвертому году терапии. Мета-анализ исследований эффективности применения адалимумаба при ЯК демонстрирует его эффективность в 18,5–41,1% случаев (отношение шансов [ОШ]=1,85, 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,26–2,72), в т.ч. более высокие шансы заживления слизистой оболочки (ОШ=1,23, 95% ДИ – 1,03–1,47) [19].

На данный момент активно изучаются биосимиляры адалимумаба. ABP 501 (Amgen) – перспективный препарат, поскольку показал сходство с оригинальным препаратом после однократной подкожной инъекции 40 мг: безопасность и переносимость были сопоставимыми с эталонными продуктами здоровых добровольцев. Так, при псориазе препарат ABP 501 продемонстрировал сопоставимую с оригинальным адалимумабом эффективность и безопасность [20]. Исследования биосимиляра у больных ВЗК в настоящее время только планируются [21].

В доклиническом изучении на сегодняшний день находятся также биосимиляры адалимумаба GP2017, PF-06410293 и SB5.

Голимумаб (Симпони) – человеческое моноклональное антитело к ФНО-α, одобрен в РФ с 2013 г. для лечения пациентов с ЯК [22]. Так же как и у адалимумаба, применяют подкожный путь введения с помощью шприц-ручки. По результатам международного клинического исследования (PURSUIT) с включением 1228 пациентов с ЯК, клинический ответ продемонстрировали 51% пациентов, получавших препарат в дозе 50 мг, 54,9% больных, получавших 100 мг, заживление слизистой оболочки отмечено у 45,1 % пациентов. Кроме того, 54% больных сохранили стойкий клинический ответ и 43,5% – заживление слизистой оболочки спустя 54 недели терапии.

В сентябре 2017 г. опубликовано исследование с использованием голимумаба пациентами с ЯК в амбулаторной практике. Были зарегистрированы всего 93 пациента. При 6-месячном наблюдении ремиссия была получена от 36,5% пациентов, клинический ответ достигнут 64,5% пациентов, заживление слизистой оболочки было получено у 19,3% пациентов [23].

Конъюгация Fab-фрагмента гуманизированного антитела с полиэтиленгликолем в составе цертолизумаба-пегола (Симзия) позволила достичь повышения гидрофильности и биодоступности, а также повышения устойчивости к комплементу и нейтрализующим антителам [24]. Цертолизумаб-пегол одобрен к применению при БК в РФ с 2010 г. В крупных международных клинических исследованиях (PRECiSE 1.22, PRECiSE 2.23, WELCOME24, CONCiSE) демонстрируется ответ от 37–64% пациентов с БК к 6-й неделе по сравнению с 26–36% в группе плацебо (р<0,001) и от 22–48% больных против 12–29% в группе плацебо к 26-й неделе. Но при расчете шансов ремиссии при приеме этого лекарственного средства по сравнению с группой плацебо они невысоки. По результатам мета-анализа нескольких клинических исследований, колебания ОШ от 0,95 (95% ДИ – 0,88–1,02) до 1,13 (95% ДИ – 1,01–1,53) [25].

В августе 2016 г. получены данные по исследованию PRECiSE 4. Оценивали эффективность и безопасность терапии цертолизумабом-пеголом на 52-й, 104 и 156-й неделях: частота ремиссии составила 28,5%, 17,5 и 12,6%; новых данных о побочныхэффектах при терапии этим препаратом получено не было [26].

Препарат рецепторной структуры – это соединенный белок, состоящий из двух рецепторов ФНО-α (рФНО 2/75) с добавлением Fc-фрагмента человеческого IgG1. Таким образом, эта искусственная молекула связывается с молекулой ФНО-α, блокируя ее взаимодействие с рецепторами на клеточной поверхности. В отличие от антител к ФНО-α препараты рецепторной структуры не способны нейтрализовать ФНО-α, находящийся в связанном с рецептором состоянии.

Представителем этих препаратов является этанерцепт (Энбрел), обладающий двойным действием, связывая ФНО-α и лимфотоксин А. В рамках анти-ФНО-α стратегии терапии ВЗК он не показал высокой клинической эффективности, но оказался эффективным при ревматоидном артрите [11].

Онерсепт – рекомбинантный ФНО-α, связывающий протеин, представляющий собой нормальные человеческие растворимые ФНО-α рецепторы I типа, в предварительных исследованиях показал невысокую эффективность у больных БК, при этом хороший профиль безопасности и удовлетворительную переносимость. Предполагается, что дозы должны быть более высокими, что требует дополнительных клинических исследований, которые в настоящее время проводятся [27].

В качестве молекулы, блокирующей Toll-like-рецепторы, индуцирующиеиммунный ответ, разработан препарат RDP58, который является противовоспалительным декапептидом, способным блокировать выработку ФНО на посттранскрипционном этапе, а также ингибировать продукцию ИФН-γ, ИЛ-2 и -12. Вторая фаза исследования 127 пациентов с ЯК продемонстрировала хорошие результаты по снижению активности к 4-й неделе терапии 72%, 70, 29% больных, получавших 300 мг, 200 и 100 мг препарата соответственно, с частотой ответа 40% в группе плацебо [28]. Исследования RDP58 у пациентов с ЯК и БК не закончены, результаты ожидаются.

Вещества, способные воздействовать на перемещения лейкоцитов.

В патогенезе ВЗК важную роль играет инфильтрация кишечной стенки лейкоцитами, которая контролируется хемокинами и взаимодействием между интегринами, расположенными на клеточной поверхности лимфоцитов, и их специфическими лигандами, расположенными на эндотелиальных клетках в кишечнике. Интегрины (LPAM – lymphocyte Peyer’s patch adhesion molecule) и их специфические лиганды (MadCAM-1 – Mucosal Vascular Addressin Cell Adhesion Molecule 1) являются молекулами адгезии, обеспечивающими перемещение лимфоцитов из сосудистого русла в ткани. Кроме того, сам процесс воспаления увеличивает экспрессию лиганд к молекулам адгезии (MadCAM-1), тем самым стимулируется миграция лимфоцитов к очагу. Блокирование молекул адгезии приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации тканей кишки.

Одним из первых препаратов (моноклональным антителом), блокирующим молекулы адгезии, был натализумаб (Тисабри). При внутривенном введении натализумаб связывается с α4-интегрином и угнетает α4-обусловленную адгезию лейкоцитов к их рецепторам. Происходит блокирование адгезии на уровне эндотелиальной выстилки сосудов кишечной стенки. Таким образом, натализумаб эффективно предотвращает миграцию лимфоцитов через эндотелий в очаги воспаления в ткани кишки.

По мере использования препарата и в ходе продолжающихся исследований натализумаба был выявлен крайне тяжелый побочный эффект – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия с большой частотой смертельных исходов и с отсутствием специфического лечения [29]. В настоящее время натализумаб одобрен к использованию только в США (с 2006 г.) в отношении пациентов с БК без дополнительной иммуносупрессивной терапии и при рассеянном склерозе.

В следующем поколении антител к молекулам адгезии (этролизумаб, ведолизумаб) сделан акцент на высокой селективности, благодаря чему удается избегать таковых побочных эффектов.

В 2014 г. FDA и ЕМА (European Medicines Agency) одобрили к применению новое гуманизированное селективное для тканей кишки моноклональное антитело в лечении пациентов с ВЗК (и ЯК, и БК) – ведолизумаб (Entyvio/Takeda Pharmaceuticals) – гуманизированное моноклональное антитело против α4–β7. Ведолизумаб селективно препятствует связыванию α4–β7 на мембране активированного ауто-Т-лимфоцита и MadCAM-1 на мембране эндотелиоцита, блокируя инфильтрацию ткани кишки воспалительными клетками. Эффективность и безопасность ведолизумаба подтверждены в нескольких крупных международных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, 3-я фаза которых включила суммарно более 2500 пациентов с ВЗК.

Так, в исследовании GEMINI I пациентов с ЯК клинический ответ к 6-й неделе был получен от 47% пациентов по сравнению с 26% группы плацебо, клиническая ремиссия к 6-й неделе достигнута у 17% больных против 5% плацебо [30]. Клинический ответ после индукционной терапии удержали к 46/52-й неделям соответственно 42 и 45% пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с 16% группы плацебо. GEMINI II – это исследование ведолизумаба при БК, по результатам которого частота ремиссии к 6-й неделе составила 22,7%, к 10-й – 24,7%, к 52-й неделе – 52% пациентов, принимавших препарат, по сравнению с 10,6%, 15,4, 27% соответственно у пациентов группы плацебо [31].

На европейской гастронеделе в 2014 г. (UEGW, 2014) были также представлены результаты двухлетнего исследования GEMINI LTS при БК и ЯК [32], целью которого стала демонстрация долгосрочной эффективности и безопасности. На сегодняшний день не было ни одного случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, а также отмечена схожая частота возникновения системных инфекций при сравнении ведолизумаба и плацебо [33].

В конце 2015 г. опубликован мета-анализ исследований эффективности и безопасности применения ведолизумаба при лечении ЯК. Клинический ответ и частота ремиссии были значительно выше у пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с контрольными пациентами (клинический ответ: ОШ=2,69, 95% ДИ – 1,94–3,74; р<0,001, и частота ремиссии: OШ=2,72, 95% ДИ 1,76–4,19; р<0,001). Серьезных побочных эффектов при использовании ведолизумаба выявлено не больше по сравнению с другими биологическими агентами или плацебо [33, 34].

В настоящее время идут активные разработки еще одного ингибитора молекул адгезии этролизумаба – гуманизированного моноклонального антитела к субъединице β7 интегринов α4β7 и αEβ7. Имеются данные результатов 2-й фазы клинических исследований этролизумаба у пациентов с ЯК (EUCALYPTUS), демонстрирующие частоту клинической ремиссии к 10-й неделе у 21%/10% (100 мг/300 мг) пациентов по сравнению с 0%/0% в группе плацебо. Клинические исследования в настоящее время продолжаются, планируется их проведение пациентам с БК, а также длительные протоколы с оценкой долгосрочной эффективности и безопасности по обеим нозологиям [35].

В 2016 г. стал доступным для изучения мета-анализ эффективности и безопасности применения моноклональных антител к субъединице β7 интегрина α4β7, в который включены 10 крупных исследований. Анализ эффективности показал высокий клинический ответ по сравнению с плацебо у больных БК (OШ=1,607, 95% ДИ – 1,327–1,9473; р <0,001) и больных ЯК (OШ=2,839, 95% ДИ – 1,656–4,867; р <0,001). Также доказана безопасность данной группы препаратов [36].

Другие антиадгезивные молекулы в настоящее время исследуются, в т.ч. анти-MadCAM-1 – PF-00547659, антитела к интегрину α2β1 (вателизумаб), FFA-2 – активированный О-протеин-связывающий рецептор короткоцепочечных жирных кислот, участвующий в регуляции активации нейтрофилов и миграции – GLPG0974.

В рамках конгресса ЕССО 2017 г. продемонстрированы результаты 2-й фазы двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования TURANDOT (587 пациентов), в котором оценивали эффективность и безопасность применения PF-00547659 (моноклонального антитела к MadCAM-1) для больных ЯК, где продемонстрировано статистически незначимое преимущество препарата над плацебо на 4-й неделе терапии: клинический ответ отмечен в отношении 52% больных на препарате и 32% пациентов, получавших плацебо (р=0,102). На 12-й неделе клинический ответ отмечен от 42% больных по сравнению с 21% в группе плацебо (р=0,156). При сравнении различных режимов дозирования PF-00547659 (7,5 мг, 22,5, 75,0 или 225 мг) частота ремиссии к 12-й неделе составила 2,7%, 11,3, 16,7, 15,5 и 5,7% соответственно [37].

В июле 2016 г. опубликованы результаты исследований по оценке молекулы GLPG0974 у здоровых добровольцев. Исследование безопасности/переносимости и фармакокинетики на ранней стадии развития показало, что GLPG0974 безопасен и хорошо переносится до суточной дозы 400 мг [38].

Также в сентябре 2017 г. опубликованы результаты исследования TOSCA, в котором оценивали безопасность PF-00547659: препарат не вызывает снижения числа лимфоцитов и Т-клеток в спинномозговой жидкости [39].

Проводятся разработки препаратов, влияющих на миграцию лимфоцитов на начальном этапе их выхода из периферической лимфоидной ткани. Например, RPC1063 (озанимод), являющийся малой молекулой, избирательно и мощно активирует S1P1-рецепторы, которые экспрессируются многими типами клеток, в т.ч. эндотелием, клетками мозга и лимфоцитов. Агонизм к этим рецепторам приводит к секвестрации лимфоцитов в периферических лимфоидных органах, т.е. лимфатических узлах и Пейровых бляшках, в результате чего создается состояние контролируемой обратимой системной лимфопении.

В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TOUCHSTONE (фаза 2). В исследование включены 195 пациентов с ЯК. Исследуемая ежедневная доза озанимода – 0,5–1,0 мг или плацебо в течение 32 недель. Ожидается окончание исследования в 2019 г. По предварительным данным, озвученным на конгрессе ЕССО-2017, обе дозы озанимода приводили к заживлению слизистой оболочки (у 34% при дозе 1,0 мг, у 28% при дозе 0,5мг и у 12% у пациентов, получавших плацебо) [40].

В процессе хоминга лимфоцитов важную роль играет хемокиновый рецептор CCR9. Активно исследовался препарат CCX282-B (Верцинон/Трафицет) – антагонист рецептора CCR9, препятствующий миграции и активации клеток воспаления в кишке [41]. Но в исследовании 3-й фазы (SHIELD-1) не удалось воспроизвести обнадеживающие по эффективности результаты 2-й фазы и дальнейшие разработки по препарату CCX282-B были завершены по решению компании разработчика [42].

Таргетные ингибиторы цитокинов. Секукинумаб – антитело к ИЛ-17, позитивно зарекомендовало себя при лечении больных псориазом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом (международные многоцентровые рандомизированные исследования FUTURE 1, FUTURE 2, MEASURE 2). Клинические исследования по поводу ВЗК только планируются [43].

Натуральные киллеры, участвующие в патогенезе ВЗК, продуцируют высокие уровни ИЛ-13, являющегося мощным стимулятором секреции IgE В-клетками, а также участвует в хемотаксисе эозинофилов. Анрукинзумаб (аnrukinzumab) является полностью человеческим антителом к ИЛ-13.

В апреле 2013 г. начата 2-я фаза рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по оценке разных доз анрукинзумаба у больных ЯК. Предварительные результаты исследования, опубликованные на сайте clinicaltrials.gov, демонстрируют отсутствие ожидаемого эффекта от больных ЯК при относительно благополучном профиле безопасности. Так, клинический ответ был получен у 60%, 50 и 15,4% пациентов, получавших дозы 200 мг, 400 и 600 мг препарата соответственно, по сравнению с 41,7% в группе плацебо.

В настоящее время проходят клинические испытания 2-й фазы другого моноклонального человеческого антитела к ИЛ-13 тралокинумаб (tralokinumab) у пациентов с умеренным и тяжелым ЯК. В феврале 2015 г. опубликованы результаты исследования, которые также показали неэффективность препарата для больных ЯК. Так, к 8-й неделе клинический ответ достигнут у 38% больных, получавших тралокинумаб, по сравнению с 33% пациентов, получавших плацебо, ремиссия – у 18 и 6%, заживление слизистой оболочки – у 32 и 20 % пациентов соответственно.

Также проходят испытания 2-й фазы моноклональных антител к ИЛ-13 – QAX576 и моноклональных антител к эотаксину-1, к хемоаттрактанту эозинофилов антиэотаксину-1 (бертилимумаб). Исследование планируется завершить во втором квартале 2018 г.

Одним из активных участников воспалительного каскада является ИЛ-6, регулирующий дифференцировку Th17. По данным clinicaltrials.gov, в настоящее время проводится исследование ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба – человеческого моноклонального антитела, блокирующего свободный и мембраносвязывающий ИЛ-6 (исследование ANDANTE), который уже одобрен для терапии ревматоидного артрита и ювенильного артрита. Тоцилизумаб показал хорошую эффективность для больных ревматоидным артритом, которые не отвечают на анти-ФНО-терапию.

Одна из наиболее активных провоспалительных интерлейкинов – это семейство ИЛ-6, к которому относятся ИЛ-12 и -23. ИЛ-12 индуцирует дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в Th-1, продуцирующих ИФН-γ, а также стимулирует гиперпродукцию ИФН-γ и ФНО-α натуральными киллерами. ИЛ-23 индуцирует пролиферацию и жизнеспособность Th-17, которые секретируют ИЛ-17, -6, -21, -22 и ФНО-α. Эти цитокины играют значимую роль в хроническом воспалении при аутоиммунных заболеваниях.

Активно разрабатываются лекарственные препараты – моноклональные антитела к р40-фрагменту ИЛ-12 – устекинумаб и бриакинумаб. Устекинумаб – это человеческое моноклональное антитело к ИЛ-12 и -23 одновременно, поскольку эти цитокины имеют одинаковую субъединицу в своей молекуле (р40), при нейтрализации которой блокируется взаимодействие цитокинов с их рецепторами на Т-клетках, NK-клетках, макрофагах. Клинические исследования устекинумаба в группе лиц с псориазом, к применению при котором эта молекула одобрена с 2009 г. (Стеллара), продемонстрировали его безопасность.

В настоящее время еще полностью не окончены исследования препарата на лицах с БК. В 2012 г. продемонстрированы результаты 2-й фазы клинического исследования, в котором приняли участие 526 пациентов с БК умеренной и высокой активности. В этом исследовании клинический ответ при получении 1 мг/кг, 3 или 6 мг/кг устекинумаба продемонстрировали 32%, 32 и 43,5% пациентов по сравнению с 17% в группе плацебо; статистически значимо во всех группах. В продолженной фазе исследования при получении 90 мг устекинумаба всеми ответчиками на индукционный курс клинический ответ к 22-й неделе отмечен у 69% пациентов по сравнению с 42,5% (р<0,001), ремиссия у 42 против 27% (р=0,03). В настоящее время исследования продолжаются в 3-й фазе.

Cochrane collaboration в ноябре 2016 г. опубликовало мета-анализ 4 крупных исследований устекинумаба, в которых участвовали суммарно более 2000 пациентов с ВЗК. По данным мета-анализа имеются статистически значимые различия в клиническом улучшении между пациентами, принимавшими устекинумаб и плацебо: клинический ответ – 45 и 29% соответственно (OШ=0,78, 95% ДИ – 0,71–0,8; р<0,01). Анализ подгруппы показал значительную разницу по сравнению с плацебо для групп доз 4,5 и 6,0 мг/кг [44].

Исследования с бриакинумабом, напротив, продемонстрировали крайне низкую эффективность препарата в различных испытуемых дозах: 84% пациентов на фоне терапии бриакинумабом не удалось достичь ремиссии к 6-й неделе (OШ=0,92, 95% ДИ от 0,83 до 1,03). Основываясь на этих результатах, производители бриакинумаба в настоящее время остановили дальнейшие исследования.

Разрабатывается ряд других препаратов, которые имеют антитела против ИЛ-23, направленные на р19. LY-2525623 (Lilly) находится во 2-й фазе исследования при ЯК. Анти-р19-антитело, называемое AMG 139/MEDI2070, находится в исследовании 2-й фазы при БК. Также BI 655066 (ризанкизумаб) – антитела против ИЛ-12, был протестирован при БК и имеет положительные данные. На данный момент разрабатывается препарат для лечения псориаза анти-р19 к ИЛ-23 (гуселькумаб), который может быть протестирован при БК в будущем.

В настоящее время активно разрабатываются новые малые молекулы, способные влиять на передачу информации внутри клетки. По сравнению с антителами такие препараты имеют определенные преимущества: более низкая стоимость и пероральный путь введения. Самыми продвинутыми по результатам исследований являются ингибиторы Янус-киназы (ингибиторы JAK киназы), часть которых уже зарегистрирована для терапии ревматоидного артрита, псориаза.

Янус-киназы (JAK1, JAK2, Jak3 и тирозинкиназа-2 – TYK2) играют ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и функции иммунных клеток. Они преобразуют внеклеточные сигналы (цитокины) в геномные ответы.

Ингибитором Янус-киназ, уже используемым на практике пациентами с ревматоидным артритом, является тофацитиниб (CP-690,550), который блокирует JAK1 и JAK3-сигнальные пути. Следовательно, как JAK1- и JAK3-ингибитор тофацитиниб эффективно ингибирует передачу сигналов семейства ИЛ-2R цитокинов и ИЛ-6 семейства цитокинов, включая ИЛ-12 и -23, в меньшей степени – семейство интерферонов, а также ИЛ-3 и -5 [45].

Проведены крупные исследования OCTAVE Induction 1 (n=598), OCTAVE Induction 2 (n=541) и OCTAVE Sustain (n=593). В исследовании OCTAVE Induction 1 ремиссия через 8 недель наблюдалась у 18,5% пациентов группы тофацитиниба и 8,2% групые плацебо (р=0,007); в исследовании OCTAVE Induction 2-я ремиссия наступила в 16,6% случаев против 3,6% (р<0,001).

В исследовании OCTAVE Sustain ремиссия на 52-й неделе наблюдалась у 34,3% пациентов группы 5 мг тофацитиниба и 40,6% группы 10 мг тофацитиниба по сравнению с 11,1% группы плацебо (р<0,001 для обоих сравнений с плацебо) [46].

Тофацитиниб также оценивался при БК. В ходе исследования получен отрицательный результат. Так, клинический ответ достигнут от 58 и 46% больных, получавших 5 или 15 мг препарата, по сравнению с 47% группы плацебо (р>0,99). Высокая частота ответа в группе плацебо, а также данные, показывающие все же значимое снижение уровня фекального кальпротектина и С-реактивного белка, послужили основанием к планированию повторения 2-й фазы исследования с более жесткими критериями включения [47].

В июне 2017 г. опубликовано два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования фазы IIb по использованию тофацитиниба при БК. На 8-й неделе индукции доля пациентов с клинической ремиссией составила 43,5 и 43,0% на фоне 5 и 10 мг 2 раза в сутки соответственно по сравнению с 36,7% группы плацебо (p=0,325 и 0,392 для 5 и 10 мг 2 раза в сутки против плацебо). На 2-й неделе доля пациентов с клиническим ответом или ремиссией составила 55,8% с тофацитинибом 10 мг 2 раза в сутки по сравнению с 39,5% с тофацитинибом 5 мг 2 раза в сутки и 38,1% с плацебо (p=0,133 для 10 мг 2 раза в сутки против плацебо) [48].

Разрабатывается новая малая молекула, видофлумидимус (vidofludimus – 4SC-101), ингибитора дигидрооротатдегидрогиназы (DHODH), являющегося ключевым ферментом, участвующим в пиримидиновом цикле активированных лимфоцитов. Экспериментально показано, что видофлумидимус селективно подавляет продуцирование ИЛ-17 активированными лимфоцитами путем ингибирования STAT3 и NF-kB-сигнальных путей без влияния на синтез ФНО, ИЛ-1, -6. Клиническое исследование IIa (ENTRANCE), выполненное с участием пациентов и с БК, и с ЯК с условием наличия стероидзависимости, продемонстрировало, что в течение 12 недель 91,7% пациентов смогли уменьшить дозу стероидов, 50% – отменить их, при этом сохранить ремиссию заболевания. Но на момент написания обзора на сайте clinicaltrials.gov не зарегистрировано ни одного планирующегося исследования с этой молекулой [49].

Другие молекулы. Лаквинимод является пероральным иммуномодулятором, обеспечивающим противовоспалительный эффект путем модуляции иммунных клеток и снижением синтеза нескольких цитокинов. Молекула продемонстрировала эффективность и благоприятный профиль безопасности при рассеянном склерозе [50]. В настоящее время проводятся разработки по применению лаквинимода при БК.

Недавнее исследование 2-й фазы, в котором пациенты с активной БК получали различные дозы лаквинимода (0,5 мг/сут, 1,0, 1,5, 2,0 мг/сут) в течение 8 недель, продемонстрировало его статистически значимую по сравнению с плацебо эффективность. Так, клиническая ремиссия на 8-й неделе была отмечена у 48,3%, 26,7, 13,8 и 17,2% больных, получавших соответственно 0,5 мг/сут, 1,0, 1,5, 2,0 мг лаквинимода, против 15,9% в группе плацебо. Исходя из полученных результатов, оправданны дальнейшие клинические исследования этой молекулы [51].

Заключение

Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, этиология ВЗК неизвестна, а патогенез понятен не в полном объеме. Конечно, экспериментальные модели колита у животных с изучением патологических путей воспаления актуальны для поиска потенциальных лекарственных средств, но они не могут дать полного представления об их эффективности и безопасности для человека. Таргетная терапия, начало которой положено появлением ингибиторов ФНО-α, в настоящее время активно развивается: накапливается опыт применения первых препаратов, продолжается поиск новых молекул, способных прерывать воспалительный каскад и одновременно с этим имеющих высокий профиль безопасности.

Список литературы

1. Neurath M.F., Fuss I., Kelsall B.L., Presky D.H., Waegell W., Strober W. Experimental granulomatous colitis in mice is abrogated by induction of TGF-beta-mediated oral tolerance. J. Exp. Med. 1996;183(6):2605–16.

2. Monteleone G., Boirivant M., Pallone F., MacDonald T.T. TGF-β1 and Smad7 in the regulation of IBD. Mucosal. Immunol. 2008;1(1):50–3.

3. Ito R., Shin-Ya M., Kishida T., Urano A., Takada R., Sakagami J., Imanishi J., Kita M., Ueda Y., Iwakura Y., Kataoka K., Okanoue T., Mazda O. Interferon-gamma is causatively involved in experimental inflammatory bowel disease in mice. Clin. Exp. Immunol. 2006;146(2):330–38.

4. Roggenbuck D., Reinhold D., Wex T., Goihl A., von Arnim U., Malfertheiner P., Büttner T., Porstmann T., Porstmann S., Liedvogel B., Bogdanos D.P., Laass M.W., Conrad K. Autoantibodies to GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, are new markers in Crohn’s disease. Clin. Chim. Acta. 2011;412(9–10):718–24.

5. Muzes G., Molnár B., Tulassay Z., Sipos F. Changes of the cytokine profile in inflammatory bowel diseases. World J. Gastroenterol. 2012;18(41):5848–61.

6. Geremia A., Jewell D.P. The IL-23/IL-17 pathway in inflammatory bowel disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012;6:223–37.

7. Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008;42:145–51.

8. Coskun M., Olsen J., Seidelin J.B., Nielsen O.H. MAP kinases in inflammatory bowel disease. Clin. Chim. Acta. 2011;412:513–20.

9. Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В. Инфликсимаб (ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона. РМЖ. 2005;7(1):28–32.

10. Hanauer S.B., Feagan B.G., Lichtenstein G.R., Mayer L.F., Schreiber S., Colombel J.F., Rachmilewitz D., Wolf D.C., Olson A., Bao W., Rutgeerts P. Maintenanse Infliximab for Crohn’s Disease: the ACCENT I Randomised Trial. Lancet. 2002;359:1541–49.

11. Rutgeerts P. A Critical Assessment of new Therapies in Inflammatory Bovel Diseases. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002;17:177.

12. Rutgeerts P., Feagan B., Olson A., et al. A Randomized Placebo–Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative Colitis: Act 1 Trial. Gastroenterol. 2005;128(Suppl. 2).

13. Sandborn W., Rachmilewitz D., Hanauer S., et al. Infliximab Induction and Maintenanse Therapy for Ulcerative Colitis: the Act 2 Trial. Gastroenterol. 2005;128(4, Suppl. 2):49.

14. Argüelles-Arias F., Guerra Veloz M.F., Perea Amarillo R., Vilches-Arenas A., Castro Laria L., Maldonado Pérez B., Chaaro D., Benítez Roldán A., Merino V., Ramírez G., Caunedo Álvarez A., Romero Gómez M. Effectiveness and Safety of CT-P13 (Biosimilar Infliximab) in Patients with Inflammatory Bowel Disease in Real Life at 6 Months. Dig. Dis. Sci. 2017;62(5):1305–12.

15. Jørgensen K.K., Olsen I.C., Goll G.L., Lorentzen M., Bolstad N., Haavardsholm E.A., Lundin K.E.A., Mørk C., Jahnsen J., Kvien T.K. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2017;389(10086):2304–16.

16. Udata C., Hua S.Y., Yin D., et al. A phase I pharmacokinetics trial comparing PF-06438179 (a potential biosimilar) and infliximab in healthy volunteers (REFLEXTIONS B537-01). Ann. Rheum. Dis. 2014;73:494.

17. Shin D., Kim Y.H., Kim Y.S., Fuhr R., Körnicke T. A phase I pharmacokinetic study comparing SB2, an infliximab biosimilar, and infliximab reference product (Remicade) in healthy subjects

18. Hanauer S.B., Sandborn W.J., Rutgeerts P., Fedorak R.N., Lukas M., MacIntosh D., Panaccione R., Wolf D., Pollack P. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006;130(2):323–33.

19. Yang Z., Ye X.Q., Zhu Y.Z., Liu Z., Zou Y., Deng Y., Guo C.C., Garg S.K., Feng J.S. Short-term effect and adverse events of adalimumab versus placebo in inducing remission for moderate-to-severe ulcerative colitis: a meta-analysis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015;8(1):86–93.

20. Papp K., Bachelez H., Costanzo A., Foley P., Gooderham M., Kaur P., Philipp S., Spelman L., Zhang N., Strober B. Clinical similarity of the biosimilar ABP 501 compared with adalimumab after single transition: long-term results from a randomized controlled, double-blind, 52-week, phase III trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br. J. Dermatol. 2017;76(6):1093.

21. Kaur P., Chow V., Zhang N., Moxness M., Kaliyaperumal A., Markus R. A randomised, single-blind, single-dose, three-arm, parallel-group study in healthy subjects to demonstrate pharmacokinetic equivalence of ABP 501 and adalimumab. Ann. Rheum. Dis. 2017;76(3):526–33.

22. Lowenberg M., de Boer N.K., Hoentjen F. Golimumab for the treatment of ulcerative colitis. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014;7:53–9.

23. Tursi A., Allegretta L., Buccianti N., Della Valle N., Elisei W., Forti G., Faggiani R., Gallina S., Hadad Y., Larussa T., Lauria A., Luzza F., Lorenzetti R., Mocci G., Penna A., Polimeni N., Pranzo G., Ricciardelli C., Zampaletta C., Picchio M. Effectiveness and Safety of Golimumab in Treating Outpatient Ulcerative Colitis: A Real-Life Prospective, Multicentre, Observational Study in Primary Inflammatory Bowel Diseases Centers. J Gastrointestin Liver Dis. 2017;26(3):239–44.

24. Voulgari P.V. Emerging drugs for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Emerging Drugs. 2008;13:175–96.

25. Ruiz Garcia V., Jobanputra P., Burls A., et al. Certolizumab pegol (CDP870) for rheumatoid arthritis in adults. The Cochrane database of systematic reviews 9. MAbs. 2010;2(2):137–47.

26. Lee S.D., Rubin D.T., Sandborn W.J., Randall C., Younes Z., Schreiber S., Schwartz D.A., Burakoff R., Binion D., Dassopoulos T., Arsenescu R., Gutierrez A., Scherl E., Kayhan C., Hasan I., Kosutic G., Spearman M., Sen D., Coarse J., Hanauer S. Reinduction with Certolizumab Pegol in Patients with Crohn’s Disease Experiencing Disease Exacerbation: 7-Year Data from the PRECiSE 4 Study. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(8):1870–80.

27. Rutgeerts P., Fedorak R., Rachmilevich D., et al. Onercept (Recombinant Human P55 Tumour Necrosis Factor Receptor) Treatment in Patients with Active Crohn’s Disease: Randomized, Placebo–Controlled, Dose–Finding Phase II Study. Gut. 2004;53(Supрl. VI.):12

28. Travis S., Yap L.M., Hawkey C., Warren B., Lazarov M., Fong T., Tesi R.J. RDP58 is a novel and potentially effective oral therapy for ulcerative colitis. Inflamm. Bowel. Dis. 2005;11(8):713–19.

29. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C., Subramanyam M., Goelz S., Natarajan A., Lee S., Plavina T., Scanlon J.V., Sandrock A., Bozic C. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N. Engl. J. Med. 2012;366:1870–80.

30. Feagan B.G., Rutgeerts P., Sands B.E., Hanauer S., Colombel J.F., Sandborn W.J., Van Assche G., Axler J., Kim H.J., Danese S., Fox I., Milch C., Sankoh S., Wyant T., Xu J., Parikh A. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2013;369:699–710.

31. Sandborn W.J., Feagan B.G., Rutgeerts P., Hanauer S., Colombel J.F., Sands B.E., Lukas M., Fedorak R.N., Lee S., Bressler B., Fox I., Rosario M., Sankoh S., Xu J., Stephens K., Milch C., Parikh A. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N. Engl. J. Med. 2013;369:711–21.

32. Sands B.E., Feagan B.G., Rutgeerts P., Colombel J.F., Sandborn W.J., Sy R., D’Haens G., Ben-Horin S., Xu J., Rosario M., Fox I., Parikh A., Milch C., Hanauer S. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology. 2014;147:618–27.

33. Jin Y., Lin Y., Lin L.J., Zheng C.Q. Meta-analysis of the effectiveness and safety of vedolizumab for ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2015;21(20):6352–60.

34. Amiot A., Grimaud J.C., Peyrin-Biroulet L., et al. Observatory on Efficacy and of Vedolizumab in Patients With Inflammatory Bowel Disease Study Group; Groupe d’Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif. Effectiveness and Safety of Vedolizumab Induction Therapy for Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016;14(11):1593–601.

35. Vermeire S., O’Byrne S., Keir M., Williams M., Lu T.T., Mansfield J.C., Lamb C.A., Feagan B.G., Panes J., Salas A., Baumgart D.C., Schreiber S., Dotan I., Sandborn W.J., Tew G.W., Luca D., Tang M.T., Diehl L., Eastham-Anderson J., De Hertogh G., Perrier C., Egen J.G., Kirby J.A., van Assche G., Rutgeerts P. Etrolizumab as induction therapy for ulcerative colitis: a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2014;384:309–18.

36. Lin L., Liu X., Wang D., Zheng C. Efficacy and safety of antiintegrin antibody for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015;94(10):e556.

37. Vermeire S., Sandborn W.J., Danese S., Hébuterne X., Salzberg B.A., Klopocka M., Tarabar D., Vanasek T., Greguš M., Hellstern P.A., Kim J.S., Sparrow M.P., Gorelick K.J., Hinz M., Ahmad A., Pradhan V., Hassan-Zahraee M., Clare R., Cataldi F., Reinisch W. Anti-MAdCAM antibody (PF-00547659) for ulcerative colitis (TURANDOT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10090):135–44.

38. Namour F., Galien R., Van Kaem T., Van der Aa A., Vanhoutte F., Beetens J., Van’t Klooster G. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of GLPG0974, a potent and selective FFA2 antagonist, in healthy male subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;82(1):139–48.

39. D’Haens G., Vermeire S., Vogelsang H., Allez M., Desreumaux P., Van Gossum A., Sandborn W.J., Baumgart D.C., Ransohoff R.M., Comer G.M., Ahmad A., Cataldi F., Cheng J., Clare R., Gorelick K.J., Kaminski A., Pradhan V., Rivers S., Sikpi M.O., Zhang Y., Hassan-Zahraee M., Reinisch W., Stuve O. Effect of PF-00547659 on Central Nervous System Immune Surveillance and Circulating β7+ T Cells in Crohn’s Disease: Report of the TOSCA Study: MADCAM-1Antibody and CNS Immune Surveillance. J. Crohns Colitis. 2017;1:1–9.

40. IBD News Today/

41. Keshav S., Vaňásek T., Niv Y., Petryka R., Howaldt S., Bafutto M., Rácz I., Hetzel D., Nielsen O.H., Vermeire S., Reinisch W., Karlén P., Schreiber S., Schall T.J., Bekker P. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of CCX282-B, an orally-administered blocker of chemokine receptor CCR9, for patients with Crohn’s disease. PLoS One. 2013;8:e60094.

42. Feagan B.G., Sandborn W.J., D’Haens G., Lee S.D., Allez M., Fedorak R.N., Seidler U., Vermeire S., Lawrance I.C., Maroney A.C., Jurgensen C.H., Heath A., Chang D.J. Randomised clinical trial: vercirnon, an oral CCR9 antagonist, vs. placebo as induction therapy in active Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015;42(10):1170–81.

43. Cătană C.S., Berindan Neagoe I., Cozma V., Magdaş C., Tăbăran F., Dumitraşcu D.L. Contribution of the IL-17/IL-23 axis to the pathogenesis of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2015;21(19):5823–30. Published online 2015 May 21.

44. MacDonald J.K., Nguyen T.M., Khanna R., Timmer A. Anti-IL-12/23p40 antibodies for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2016.

45. Yoshida H., Kimura A., Fukaya T., Sekiya T. Low dose CP-690,550 (tofacitinib), a pan-JAK inhibitor, accelerates the onset of experimental autoimmune encephalomyelitis by potentiating Th17 differentiation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012;418:234–40.

46. Sandborn W.J., Su C., Sands B.E., D’Haens G.R., Vermeire S., Schreiber S., Danese S., Feagan B.G., Reinisch W., Niezychowski W., Friedman G., Lawendy N., Yu D., Woodworth D., Mukherjee A., Zhang H., Healey P., Panés J. OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N. Engl. J. Med. 2017;376(18):1723–36.

47. Sandborn W.J., Ghosh S., Panes J., Vranic I., Su C., Rousell S., Niezychowski W. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2012;367:616–24.

48. Panés J., Sandborn W.J., Schreiber S., Sands B.E., Vermeire S., D’Haens G., Panaccione R., Higgins P.D.R., Colombel J.F., Feagan B.G., Chan G., Moscariello M., Wang W., Niezychowski W., Marren A., Healey P., Maller E. Tofacitinib for induction and maintenance therapy of Crohn’s disease: results of two phase IIb randomized placebo-controlled trials. Gut. 2017;66(6):1049–59.

49. Herrlinger K.R., Diculescu M., Fellermann K., Hartmann H., Howaldt S., Nikolov R., Petrov A., Reindl W., Otte J.M., Stoynov S., Strauch U., Sturm A., Voiosu R., Ammendola A., Dietrich B., Hentsch B., Stange E.F. Efficacy, safety and tolerability of vidofludimus in patients with inflammatory bowel disease: The ENTRANCE study. J. Crohn’s Colitis. 2013;7(8):636–43.

50. Comi G., Jeffery D., Kappos L., Montalban X., Boyko A., Rocca M.A., Filippi M. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2012;366:1000–9.

51. D’Haens G., Sandborn W.J., Colombel J.F., et al. A phase II study of laquinimod in Crohn’s diseaseThe small molecule laquinimod was analyzed in a dose escalation induction study in CD showing clinically efficacy versus placebo. Gut. 2015 Aug;64(8):1227–35.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М.И. Скалинская – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, mskalinskaya@yahoo.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь