Биологические препараты в терапии воспалительных заболеваний кишечника: реальность и перспективы

20.12.2017
Просмотров: 80

1) ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; 2) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург

Этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) неизвестна, а патогенез понятен не в полном объеме. На сегодняшний день для пациентов с ВЗК в Российской Федерации доступны моноклональные антитела к фактору некроза опухоли α и антитела против α4–β7. Но в настоящее время в мире активно развивается направление таргетной терапии: накапливается опыт применения первых препаратов, продолжается поиск новых молекул, способных прерывать воспалительный каскад и одновременно с этим имеющих высокий профиль безопасности.

Введение

До се4aa0годняшне88c1го дня остается не88c1изed16cf26ученно3c43й этиdf79ология во45b3спалительных зcf07аболеваний кишечника (ВЗКed09), п2d90редставленных язвенным колитом (ЯКc984)532e и болезнью Кроee7fнаaee8 (Бfe0dК). И все62a0 же1088 успехи в поfaacнимании патогене88c1за эт38f9их4aa8 хрони11b2ческих4aa8 зcf07аболеваний приaf51во45b32b3fдят к интенсивно3c43й разр327cаботb4beке но3c43вых лекарственных п2e4bрепаратов, наaee8правленных наaee8 ликв82ecидацию во45b3спаления.

Цель это557aго обзора заed07ключается в демонстрации дb239оступных наaee8 сего9dc886c4дняшний деньca23 пр4c3fепаратов класса биa3e3ологической тераcf95пии, сведений о но3c43вых разработb4beках в это557aм наaee8правлении лек9224арственно3c43й тераcf95пии.

Кишечник – важнаaee8я частa50fь иммунно3c43й системы, кd660отb4beорая распоfaacзнаaee8ет и реа1890гирует наaee8 вне88c1шние раbd72здражители, в т36d3.ч. микe299роорганизed16мы в его9dc8 пр2c2aосвете. Это вfc0aзаимодействие стро0a47го реf05dгулируется и поfaac8b8fзво45b3ляет синаaee8нтропным бактериям но3c43р5035мально3c43го микробиома существо45b3вать беf749з ин5a41дукции во45b3спаления сc359лизed16истой оболa6a5очки, кd660отb4beорая наaee8ход2813ится в режиме «уп18fbравляемого» во45b3спаления, чт493aо реf05dгулируется тонким балансом клеd5a9ток Th1, Th17, Th2,fb61 Th3, Th9, T-reg.

ВЗКed09 рассм570dатриваются как803a мно3c43гофакторные з6af3аболевания с комбинаaee8цией эк224cологических4aa8 и гене88c1тических4aa8 фа5661кторов, вызывающих4aa8 не88c1адекватный им3943мунный отb4beвет сc359лизed16истой оболa6a5очки наaee8 синаaee8нтропные микe299роорганизed16мы, чт493aо приaf51во45b3дит к споfaacнтанно3c43му выходу про4416во45b3спалительных цитокино3c43в. Это вы0732зывает или91a5 усугубляет наaee81b92рушение целостно3c43сти кишечно3c43го ба872dрьера и изed16меняет регу4ca5лирование адаптивных иммунных реак5fdeций с гиперпродукцией д6998еструктивных про4416во45b3спалительных медиаторов, в первую очередь это557a касается фактора нdec0екроза опухоли α (ФНО287d-α), интерферонаaee8 γ (ИФНfabc-γ), интерлейкинаaee8-1 (ИЛ-1), -5, 6-, -12, -136217, -18, -21,3e8b -23,ecd2 -27 и др.9ee0, приaf51 это557aм с отb4beно3c43сительно3c43й редукцией коd3d8нцентрации протb4beиво45b3во45b3спалительных цитокино3c43в (9f29ИЛ-4, -10, -13, -19,ea86 -22) [1–4].

Считается, чт493aо ЯКc984это557a Th2f101поfaacсредованно3c43е заболевание, а Бfe0dК – Th1-опоfaacсредованно3c43е, но3c43 классическая парадигма мо3c43же1088т быd7a4ть изed16мене88c1наaee8, т.к.624e цитокины могу2b0cт иd43dметь разно3c43наaee8правленно3c43е во45b3здействие [95205]. В литературе описано3c43, чт493aо Тh17 и другие клетки, про3412дуцирующие интерлейкины, в частно3c43сти ИЛ-136217, -22 и -23,ecd2 и49b8грают важнуd265ю роbf6bль в кишc34cечных во45b3спалительных проявлениях, а именно3c43 споfaacсобны ини5cf5циировать и усили91a5вать локально3c43е во45b3спаление, активизed16ируя сигн30e6алы трансдукции и транf0c5скрипции (STAT) в Т-лиee31мфоцитах памяти, стимулируя прои38f8зво45b3дство45b3 ИФН-γ2e37 [6].

Ингибиторы ФН995cО-α. Нda5dаибо633dлее изed16ученным наaee8 сего9dc886c4дняшний деньca23 наaee8правлением таргетно3c43й стратегии леb419чения ВЗКed09 представляется приaf51мене88c1ние моно3c43клонаaee8льных антитf618ел к ФН3b55О-α, поfaacскольку именно3c43 это557aт цитокин если не88c1 осно3c43вно3c43й, то од2fdeин изed16 ведущих4aa8 в развитии во45b3спаления приaf51 ЯКc984 и Бfe0dК.

ФН995cО-α про4befдуцируется моно3c43нуклеарными клетками, его9dc8 сec6cинтез иd399ндуцируется пу4605тем активации клеточных рец43b5епторов, таких4aa8 как803a t933aoll-like реце5175пторов 4-го типаbc12 (TLR4), стимулируя так9798им образом поfaacвышенную п568bролиферацию и дифференцировку клеd5a9ток макрофагов и эк8b4eспрессию про4416во45b3спалительных цитокино3c43в: ФН3b55О-α, ИЛ17b5-6, -12 [a7007]. По4d2bсле связывания с реце5175пторами ФН995cО-α иници6bacирует прово45b3спалительные сигн30e6алы к активации МАРК- и NF-kB-путей, чт493aо иd399ндуцирует п568bролиферацию клеd5a9ток и гиперпроc786дукцию про4416во45b3спалительных цитокино3c43в [8].

Более чем за 15 поfaacследних4aa8 лет наaee8коп0e36лен знаaee8чительный оa442пыт испоfaac8118льзования ингибиторов ФН995cО-α. П8a2bрепараты длdc81я ингибирования ФН995cО-α – либо моно3c43клонаaee8льные ант4f72итела, либо р59ceецепторнаaee8я структура.

Моно3c43клонаaee8льные ант4f72итела, т.еd459. моно3c43сп237cецифические ант4f72итела, каждое изed16 котb4beорых представлено3c43 совершенно3c43 идентичными мe621олекулами, наaee8праacfaвлены к одно3c43му и тому же1088 э6665питопу «мae5dолекулы–мишени», поfaacскольку про9de0дуцируются единым типоfaacм пл27c5азматических4aa8 клеd5a9ток, связываются с ФН995cО-α с вы91a3сокой специфично3c43стью, аффинно3c43стью и авидно3c43стью, образуют сa894табильные комплексы, поfaacдавляют био0326логическую активно3c43сть сво45b3бодно3c43го и мембранно3c43-ассоциированно3c43го ФН995cО-α.

Первым моно3c43клонаaee8льным ант9ad6ителом к ФН995cО-α ста6304л инфликсимаб (1998), предсdb70тавляющий химерные моно3c43клонаaee8льные Ig6a61G1 (иммуно3c43глобулины G1)-ант4f72итела к ФН995cО-α. Инфликсимаб (Рем122aикейд) заe46cрегистрирован в Росс5edfии в 2001 г.,a8e3 рекомендован к испоfaacb844льзованию и приaf51 Бfe0dК, и приaf51 ЯКc984.

По4d2b данныc85fм мета-анаaee8лизed16а проведенных мно3c43гоцентровых клиf036нических4aa8 исс06e1ледований Рем4a65икейд демонстрирует четкий клиниe409ческий отb4beвет пацf39cиентов с ЯКc984 в 69,4a4ac%, приaf51 Бfe0dК – в 73%. В контролируемых мно3c43гоцентровых иcf84спытаниях (ACCENT I и ACCENT II) частоcee8та оaec7твета наaee8 Рем4a65икейд приaf51 стероидорезистентных формb772ах Бfe0dК колеблется в инте74d7рвале 50–82%, частоcee8та достиже1088ния клинической ремисed62сии составляет 25–48%, демон37abстрируется поfaacлно3c43е заж1053ивление свиe09bщей приaf51 Бfe0dК в те5fa3чение года тераcf95пии 36% пациеc38dнтов, заж1053ивление сc359лизed16истой оболa6a5очки – 44% [9–11].

Контролируемые рандомизed16ированные иссa872ледования АСТ I и АСТ II поfaac изed16учению эффеb727ктивно3c43сти и беf749зопасно3c43сти приaf51мене88c1ния инф76a8ликсимаба приaf51 ЯКc984 поfaacказали достоверно3c43 бóльшую ча4562стотb4beу клин9a3aического и энд3a95оскопического отb4beветов, наaee8ступления ремисed62сии у пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 Рем4a65икейд, поfaac сравне88c1нию с группоfaacй пла1c41цебо [12, 13].

К55ddроме того, поfaac рез1257ультатам тех же1088 исс06e1ледований поfaacлучены данны00a2е, согласно3c43 котb4beорым Рем4a65икейд снижает риск кол47c8эктомии приaf51 ЯКc984 наaee8 41% [12, 13].

Одно3c43временно3c43 с наaee8коп0e36лением клин9a3aического оd684пыта испоfaac8118льзования биa3e3ологической тераcf95пии встают во45b3просы завеec42ршения периодов патентно3c43й за127fщиты инно3c43вационных пр4c3fепаратов и поfaacявления биосимиляров (биотb4beехно3c43логических4aa8 лекарственных средств, сх2f14ожих4aa8 с впервые произed16веденным оригинаaee8льным пр4c3fепаратом и п2d90редставленных наaee8 регbfa9истрацию поfaacсле истечения срокаaf9b действия патента оригинаaee8льно3c43го пр4c3fепарата).

В наaee8стоящее вреf3b1мя в Европе и Корееa40d заe46cрегистрирован биосимиляр инф76a8ликсимабапр4c3fепарат С7554Т-Р 13 (Remsima/Inflectra), в т36d3.ч. и длdc81я тераcf95пии пацf39cиентов с Бfe0dК и ЯКc984. Регистрация биосимиляра осуществленаaee8 поfaacсле проведения кру8494пных м2421еждунаaee8родных клиf036нических4aa8 ис45a9следований, в т36d3.ч. PLANE340aTRA и PLANETAS (у пацf39cиентов с рев7533матоидным артритом и а44cbнкилозирующим споfaacндилоартритом), продемонстрировавших4aa8 беf749зопасно3c43сть пре1b5cпарата, схожие поfaacказатели эффеb727ктивно3c43сти, иммуно3c43генно3c43сти с оригинаaee8льным пр4c3fепаратом Рем4a65икейд [14].

В апреле 20032b16 г. CT-P13 был заe46cрегистрирован FDA (Food and Drug Administration) длdc81я леb419чения ВЗКed09 в США поfaacд наaee8званием infliximab-dyyb. В мае162e 298b9017 г. поfaacявили91a5сь дан66c2ные об эффеb727ктивно3c43сти и беf749зопасно3c43сти испоfaac8118льзования CT-P13 больными ВЗКed09. Препарат был э2164ффективен как803a в ин5a41дукции ремисed62сии, так и в ее поfaacддержании [14, 15]. В наaee8стоящее вреf3b1мя п0491родолжаются клинические иссa872ледования с цель2fc6ю расширения терр0651итории регистрации пр4c3fепарата С7554Т-Р 13, в т36d3.ч. и в Рос6e77сийской Федерации (РФ84b1).

Мене88c1е изed16ученными остаю22e7тся биосe77fимиляры PF-06438179 и SB2, наaee8ходящиеся в 1-й фазеaf8f клиf036нических4aa8 испытаний. По4d2b имею2a45щимся п0a42редварительным данныc85fм, фармакокине88c1тика, беf749зопасно3c43сть и иммуно3c43генно3c43сть являются сходными с инфликсимабом [16, 17].

Несмотb4beря наaee8 очевидный прорыв в тераcf95пии ВЗКed09, к сожалению, приaf51ходится к2f91онстатировать тотb4be факт, чт493aо не88c1 все62a0 пced6ациенты демонстрируют хороший отb4beв39edет, во45b3спалительный процесс не88c1 купируется поfaacлно3c43стью, т.еd459. остро встают пробл6afdемы отb4beсутствия первично3c43го оaec7твета или91a5 его9dc8 утрат83f0ы. В связи с этиdf79м поfaacиск пре1b5cпарата, споfaacсобно3c43го прерывать каск2a88ад во45b3спалительно3c43й реакции у больн5cd6ых ВЗКed09, продолжается.

В ре8d55зультате же1088лания уменьшить иммуно3c43генно3c43сть анти-ФН995cО-α пр4c3fепаратов они11b2 претерпели определенную эво45b3лю643bцию; в частно3c43сти, это557a касается соотb4beно3c43шения ч116aеловеческого и мышино3c43го компоfaacне88c1нтов в структуре мae5dолекулы ант4f72итела. Так,548f гуманизed16ированный анти-ФНО пр4c3fепарат CDP5395b71 Хумикейд (включающий все62a0го 5% мышино3c43го беeeb4лка) во45b3 2-йc194 фазеaf8f испытаний приaf51 Бfe0dК проде8fc0монстрировал преимущество45b3 длdc81я ин5a41дукции клин9a3aического оaec7твета ко второй не88c1деле (у 54% больн2526ых), но3c43 в 3-dffbй фазеaf8f выявленаaee8 краткосрочно3c43сть эффеb727кта (поfaacсле 28 не88c1дель происходила у59ccтрата это557aго преимущества) и дальне88c1йшие разработb4beки CDP5395b71 длdc81я леb419чения Бfe0dК прекращены.

Поa442пытки уменьшения иммуно3c43генных реак5fdeций, вызванных формированием ант06edи-антитf618ел, приaf51вели к разр327cаботb4beке и вне88c1дрению в практику пр4c3fепаратов беf749з чуже1088родно3c43го мышино3c43го белк3921а, т.еd459. ант4f72итела к ФН995cО-α наaee8 100%b100 представлены человеческим иммуно3c43глобулино3c43м.

В наaee8стоящее вреf3b1мя длdc81я леb419чения пацf39cиентов с ВЗКed09 заe46cрегистрированы адалимумаб (Ху26bdмира) и голимумаб (Симпоfaacни), цертолизed16умаб-пего9dc8л (Симd330зия) – моно3c43клонаaee8льно3c43е антитf618ело с пегили91a5рованно3c43й мa802олекулой поfaacлиэтиdf79ленгликоля Fab (фрагментом ч116aеловеческого Ig6a61G1).

Адалимумаб (Ху26bdмира), заe46cрегистрированный в Росс5edfии с 28dd7007 г. с цель2fc6ю тераcf95пии больн5cd6ых о39afбеими формами ВЗКed09 в клиf036нических4aa8 иcf84спытаниях, вклюa33fчая крупные м2421еждунаaee8родные (4926CLASSIC-1), в т36d3.ч. в группах пацf39cиентов с не88c1перено3c43симостью или91a5 отb4beсу552bтствием оaec7твета наaee8 инф9872ликсимаб, проде8fc0монстрировал клиническую эффеb727ктивно3c43сть и отb4beсутствие ал28d3лергических4aa8 реак5fdeций [18].

Мно3c43гоцентрово45b3е м2421еждунаaee8родно3c43е клиfda8ническое иссл5390едование ACCESS с включением 304 пациеc38dнтов, среди котb4beорых 160 больн5cd6ых имели оa442пыт тераcf95пии инфликсимабом, проa1abдемонстрировало статистически знаaee8чимую эффеb727ктивно3c43сть адалa5f3имумаба, развитие клин9a3aического оaec7твета спустя 24 не88c1дели у 53% ФНО-наaee8ивных больн5cd6ых и у 36 % пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 теd5d8рапию инфликсимабом. По4d2b рез1257ультатам иссa872ледования EXTEND (1357d01 больн2526ых), у 24% больн5cd6ых Бfe0dК отb4beмечено3c43 заж1053ивление сc359лизed16истой оболa6a5очки поfaac сравне88c1нию с 0% гр0063уппы пла1c41цебо к 52-йc194 не88c1деле (р<0,001). В иссa872ледованиях CHARM и ADHc400ERE (329 больн5cd6ых Бfe0dК) демон37abстрируется 54% ремисed62сии в те5fa3чение перво45b313bfго года и удержdc08ание бесстероидно3c43й ремисed62сии 24% пацf39cиентов к ч3f4bетвертому году тераcf95пии. Мета-анаaee8лизed16 исс06e1ледований эффеb727ктивно3c43сти приaf51мене88c1ния адалa5f3имумаба приaf51 ЯКc984 демонстрирует его9dc8 эффеb727ктивно3c43сть в 18,5–41,1% случd689аев (отb4beно3c43шение шан5c5cсов [ОШ7fe2]=1,85, 95% доверительный инте74d7рвал [ДИa67d] – 1,2cd6c6–2,72), в т36d3.ч. боbb0dлее высокие шансы зf6cdаживления сc359лизed16истой оболa6a5очки (ОШ7fe2=1,23, 95% ДИa67d – 1,03–1,47) [19].

Нda5dа данный моменaf80т активно3c43 изed16учаются биосe77fимиляры адалa5f3имумаба. ABP 501 (Amgen) – пе91c0рспективный пр4c3fепарат, поfaacскольку поfaacказал сходство45b3 с оригинаaee8льным пр4c3fепаратом поfaacсле одно3c43кратно3c43й поfaacдкожно3c43й инъекции 40 мгd130: беf749зопасно3c43сть и перено3c43симость былиa22e сопоfaacставимыми с этаbaf0лонными п0077родуктами здор6f24овых доброво45b3льцев. Так,548f приaf51 псориазе пр4c3fепарат ABP 501 проде8fc0монстрировал сопоfaacставимую с оригинаaee8льным адалимумабом эффеb727ктивно3c43сть и беf749зопасно3c43сть [20]. Исс2799ледования биосимиляра у больн5cd6ых ВЗКed09 в наaee8стоящее вреf3b1мя только планee68ируются [21].

В доклини4c68ческом изed16учении наaee8 сего9dc886c4дняшний деньca23 наaee8ходятся также1088 биосe77fимиляры адалa5f3имумаба GP298b9017, PF-06410293 и SB5.

Голимумаб (Симпоfaacни) – чdba2еловеческое моно3c43клонаaee8льно3c43е антитf618ело к ФН3b55О-α, од840eобрен в РФ84b1 с 201b2bd3 г. длdc81я леb419чения пацf39cиентов с ЯКc984 [22]. Так же1088 как803a и у адалa5f3имумаба, приaf51меняют поfaacдкожный путьb231 введения с поfaacмощью шприaf51ц-ручки. По4d2b рез1257ультатам м2421еждунаaee8родно3c43го клин9a3aического иссa872ледования (PURSUIT) с включением 1228 пацf39cиентов с ЯКc984, клиниe409ческий отb4beвет проде8fc0монстрировали 51% пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 пр4c3fепарат в дозе 50 мгd130,ef51 54,9% больн5cd6ых, поfaacлучавших4aa8 100 мгd130,ef51 заж1053ивление сc359лизed16истой оболa6a5очки отb4beмечено3c43 у 45,4a981 % пацf39cиентов. К55ddроме того, 54% больн5cd6ых сохранили91a5 стойкий клиниe409ческий отb4beвет и 43,824c5%заж1053ивление сc359лизed16истой оболa6a5очки спустя 54 не88c1дели тераcf95пии.

В сентябре 298b9017 г. опубликовано3c43 иссл5390едование с испоfaacльзованием гол64b8имумаба пациентами с ЯКc984 в амбулаторно3c43й пра333fктике. Были заe46cрегистрированы все62a0го 93 пациента. Приc60c 6-месячно3c43м наaee8блюдении ремиc097ссия бы76ddла поfaacлученаaee8 отb4be 36,5% пациеc38dнтов, клиниe409ческий отb4beвет дe8feостигнут 64,53602% пациеc38dнтов, заж1053ивление сc359лизed16истой оболa6a5очки было7be7 поfaacлучено3c43 у 19,3% пацf39cиентов [23].

Конъюгация Fab-фрагмента гуманизed16ированно3c43го ант4f72итела с поfaacлиэтиdf79ленгликолем в составе цертолизed16умаба-пего9dc8ла (Симd330зия) поfaacзво45b3лила достиe272чь поfaacвышения гидрофильно3c43сти и биодоступно3c43сти, а также1088 поfaacвышения устойчиво45b3сти к ком9accплементу и не88c1йтрализed16ующим ант4f72ителам [24]. Цертолизed16умаб-пего9dc8л од840eобрен к приaf51мене88c1нию приaf51 Бfe0dК в РФ84b1 с 2010 г. В кру8494пных м2421еждунаaee8родных клиf036нических4aa8 иссa872ледованиях (PRECbc54iSE 1.22, PRECiSE 2.37b323, WELCOME24, CONCiSE) демон37abстрируется отb4beвет отb4be 37–1d5364% пацf39cиентов с Бfe0dК к 6f43f не88c1деле поfaac сравне88c1нию с 26–36% в г007cруппе пла1c41цебо (р<0,001) и отb4be 22–48% больн5cd6ых протb4beив 12–29% в г007cруппе пла1c41цебо к 26f43f не88c1деле. Ноf0a8 приaf51 расчете шан5c5cсов ремисed62сии приaf51 приaf51еме это557aго лекарственно3c43го средс40eaтва поfaac сравне88c1нию с группоfaacй пла1c41цебо они11b2 не88c1высоки. По4d2b рез1257ультатам мета-анаaee8лизed16а не88c1скольких4aa8 клиf036нических4aa8 ис45a9следований, колебания ОШ7fe2 отb4be 0,95 (9f9c15% ДИa67d0,88ee9a–1,02) до 1,13 (9f9c15% ДИa67d1,0155f5–1,53) [25].

В августе 20032b16 г. поfaacлучены дан66c2ные поfaac исследованию PRECiSE 4. Оценивали эффеb727ктивно3c43сть и беf749зопасно3c43сть тераcf95пии цертолизed16умабом-пего9dc8лом наaee8 52-йc194, 104 и 156f43f не88c1делях: частоcee8та ремисed62сии состd106авила 28,5%, 17,5 и 12,6%; но3c43вых д3bb9анных о поfaacбочныхэффеb727ктах приaf51 тераcf95пии этиdf79м пр4c3fепаратом поfaacлучено3c43 не88c1 было7be7 [26].

Препарат реце5175пторно3c43й структуры – это557a соедине88c1нный белок3a16, состоящий изed16 д6525вух реце5175пторов ФН995cО-α (рФН7c30О 2/75) с добав7969лением Fc-фрагмента ч116aеловеческого Ig6a61G1. Таким обра315aзом, этаbaf0 искусственнаaee8я мa802олекула с90fdвязывается с мa802олекулой ФН3b55О-α, блокируя ее вfc0aзаимодействие с реце5175пторами наaee8 клеточно3c43й поfaacверхно3c43сти. В отb4beличие отb4be антитf618ел к ФН995cО-α пр4c3fепараты реце5175пторно3c43й структуры не88c1 споfaacсобны не88c1йтрализed16овать ФН3b55О-α, наaee8ходящийся в связанно3c43м с реце5175птором состоянии.

Представителем эт38f9их4aa8 пр4c3fепаратов я4fa7вляется этаbaf0не88c1рцепт (Энбрел), обладающий дв89bfойным действием, связывая ФН995cО-α и лимфотb4beоксин А. В рамкаf7f6х анти-ФН995cО-α стратегии тераcf95пии ВЗКed09 он не88c1 поfaacказал вы91a3сокой клинической эффеb727ктивно3c43сти, но3c43 оказался эффеdb11ктивным приaf51 ревматоидно3c43м а40d2ртрите [11].

Оне88c1рсепт – рекомбинаaee8нтный ФН3b55О-α, связывающий протb4beеин, предсdb70тавляющий собой но3c43рмальные ч1864еловеческие раство45b3римые ФН995cО-α рецеп2dddторы I типаbc12, в предварительных иссa872ледованиях поfaacказал не88c1высокую эффеb727ктивно3c43сть у больн5cd6ых Бfe0dК, приaf51 это557aм хороший пр055cофиль беf749зопасно3c43сти и уf63cдовлетво45b3рительную перено3c43симость. Предпоfaacлагается, чт493aо дозы69d8 должны быd7a4ть боbb0dлее высокими, чт493aо требует допоfaacлнительных клиf036нических4aa8 ис45a9следований, котb4beорые в наaee8стоящее вреf3b1мя п89a3рово45b3дятся [27].

В качестве мae5dолекулы, бd2f2локирующей Toll-like-рецеп2dddторы, индуцирующиеим3943мунный отb4beв39edет, разработb4beан пр4c3fепарат RDP585b78, котb4beорый я4fa7вляется протb4beиво45b3во45b3спалительным декапептидом, споfaacсобным блок92b7ировать выработb4beку ФНО наaee8 поfaacсттранскрипционно3c43м этаbaf0пе, а также1088 ингибировать проc786дукцию ИФН-γ2e37, ИЛ-2 и -12. Вторая фа8647за иссa872ледования 127 пацf39cиентов с ЯКc984 проде8fc0монстрировала хорошие ре775fзультаты поfaac сниже1088нию активно3c43сти к 4-f37eй не88c1деле тераcf95пии 72%, 70, 29% больн5cd6ых, поfaacлучавших4aa8 300 мгd130,ef51 200 и 100 мгd130 пр4c3fепарата соотb4beветственно3c43, с частотb4beой оaec7твета 40% в г007cруппе пла1c41цебо [287b9c]. Исс2799ледования RDP58 у пацf39cиентов с ЯКc984 и Бfe0dК не88c1 закончены, ре775fзультаты ожидаются.

Веще8581ства, споfaacсобные во45b3здейство45b3вать наaee8 пер45b9емеще8581ния лейко7407цитов.

В патогене88c1зе ВЗКed09 важнуd265ю роbf6bль играет инф17e1ильтрация кишечно3c43й стенки л2eb6ейкоцитами, кd660отb4beорая контролируется хемокинаaee8ми и вfc0aзаимодействием м2421ежду интегринаaee8ми, распоfaacложе1088нными наaee8 клеточно3c43й поfaacверхно3c43сти л07b5имфоцитов, и их4aa8 с8f45пецифическими лигандами, распоfaacложе1088нными наaee8 эндотb4beелиальных клетках в кишечнике. Интегрины (LPAMf2eb – lymphocyte Peyer4b07’s patch adhesion molec68b6ule) и их4aa8 сп237cецифические лиганды (Ma2605dCAM-1 – Mucosal Vascular Ad4f25dressin Cell Adhesion M1debolecule 1) являются мe621олекулами адe16dгезии, обе6d84спечивающими пd8c1еремеще8581ние лbd74имфоцитов изed16 сосуд30f9истого русла в т6c14кани. К55ddроме того, са7ec9м процесс во45b3спаления увелиad18чивает эк8b4eспрессию лиганд к мa802олекулам ад7f7bгезии (Mab715dCAM-1), тем са7ec9мым ст1be7имулируется миграция лbd74имфоцитов к очагу. Блокирование мa802олекул ад7f7bгезии приaf51во45b3дит к уменьшению лимфоцитарно3c43й инфиe4a3льтрации ткане88c1й кишки.

Одним изed16 пе7cf5рвых пр4c3fепаратов (моно3c43клонаaee8льным ант9ad6ителом), блокирующим мae5dолекулы адe16dгезии, был наaee8тализed16умаб (Тиc0ceсабри). Приc60c внутривенно3c43м вв7f55едении наaee8тализed16умаб с90fdвязывается с α4-интегрино3c43м и угне88c1тает α4-обусловленную адгезию лейко7407цитов к их4aa8 р8718ецепторам. Происходит блокирование ад7f7bгезии наaee8 уровне88c1 эндотb4beелиально3c43й выстилки сосудов кишечно3c43й стенки. Таким обра315aзом, наaee8тализed16умаб эффеb727ктивно3c43 предотb4beвращает миграцию лbd74имфоцитов че8db0рез эндотb4beелий в очаги934f во45b3спаления в ткан3eafи кишки.

По4d2b мере испоfaac8118льзования пр4c3fепарата и в ходc4c3е продолжающих4aa8ся исс06e1ледований наaee8тализed16умаба был выявлен крайне88c1 тяже1088лый поfaacбочный эффеb727кт – прогрессирующая мультифокальнаaee8я лейкоэнцефалопатия с больш67f0ой частотb4beой смертельных иfeb2сходов и с отb4beсу552bтствием специфического леb419чения [235839]. В наaee8стоящее вреf3b1мя наaee8тализed16умаб од840eобрен к испоfaacb844льзованию только в США (с 20204106 г.) в отb4beно3c43шении пацf39cиентов с Бfe0dК беf749з допоfaacлнительно3c43й иммуно3c43супрессивно3c43й тераcf95пии и приaf51 рассеянно3c43м склерозе.

В следующем поfaacколении антитf618ел к мa802олекулам ад7f7bгезии (этролизed16умаб, ведолизed16умаб) сделан акцент наaee8 вы91a3сокой селективно3c43сти, благо82a9даря чему удается изed16бегать таковых поfaacбочных эффеb727ктов.

В 2b025014 г. FDA и ЕМА (European Me5eb6dicines Agency) одобрили91a5 к приaf51мене88c1нию но3c43во45b3е гуманизed16ированно3c43е селективно3c43е длdc81я ткане88c1й кишки моно3c43клонаaee8льно3c43е антитf618ело в лечении пацf39cиентов с ВЗКed09ЯКc984, и Бfe0dК) – ведолизed16умаб (de24Entyvio/Takeda Pharmaceuticals) – гуманизed16ированно3c43е моно3c43клонаaee8льно3c43е антитf618ело протb4beив α460ed–β7. Ведолизed16умаб селективно3c43 препятствует связыванию α460ed–β7 наaee8 мембране88c1 активированно3c43го ауто-Т-лимфоцита и Ma2605dCAM-1 наaee8 мембране88c1 эндотb4beелиоцита, блокируя инфильтрацию ткан3eafи кишки во45b3спалительными кл7fbcетками. Эффективно3c43сть и беf749зопасно3c43сть ведолизed16умаба поfaacдтверждены в не88c1скольких4aa8 кру8494пных м2421еждунаaee8родных мно3c43гоцентровых пла1c41цебо-контролируемых иссa872ледованиях, 3-я фа8647за котb4beорых включила суммарно3c43 боbb0dлее 2500 пацf39cиентов с ВЗКed09.

Так,548f в и5d1aсследовании GEMINedd2I I пацf39cиентов с ЯКc984 клиниe409ческий отb4beвет к 6f43f не88c1деле был поfaacлучен отb4be 47% пацf39cиентов поfaac сравне88c1нию с 26% гр0063уппы пла1c41цебо, к933fлиническая ремиc097ссия к 6f43f не88c1деле дe8feостигнута у 17% больн5cd6ых протb4beив 5% пла1c41цебо [300cab]. Клинический отb4beвет поfaacсле индукционно3c43й тераcf95пии удерж30f9али к 46/52-йc194 не88c1делям соотb4beветственно3c43 42 и 45% пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 ведолизed16умаб, поfaac сравне88c1нию с 16% гр0063уппы пла1c41цебо. GEMINedd2I II – это557a иссл5390едование ведолизed16умаба приaf51 Бfe0dК, поfaac рез1257ультатам котb4beорого частоcee8та ремисed62сии к 6f43f не88c1деле состd106авила 2248ff,7%, к 10-й2a32 – 24,7%, к 52-йc194 не88c1деле – 52% пациеc38dнтов, приaf51нимавших4aa8 пр4c3fепарат, поfaac сравне88c1нию с 10,6%, 15,4,607b 27% соотb4beветственно3c43 у пацf39cиентов гр0063уппы пла1c41цебо [31].

Нda5dа европейской гастроне88c1деле в 2b025014 г. (Ud83dEGW, 2b025014) былиa22e также1088 представлены ре775fзультаты д6525вухлетне88c1го иссa872ледования GEMINedd2I LTS приaf51 Бfe0dК и ЯКc984 [32], цель2fc6ю котb4beорого ста6304ла дea86емонстрация долгосрочно3c43й эффеb727ктивно3c43сти и беf749зопасно3c43сти. Нda5dа сего9dc886c4дняшний деньca23 не88c1 было7be7 ни одно3c43го слb4a5учая прогрессирующей мультифокально3c43й лейкоac78энцефалопатии, а также1088 отb4beмеченаaee8 схожая частоcee8та во45b3зникно3c43вения системных инфекций приaf51 сравне88c1нии ведолизed16умаба и пла1c41цебо [33].

В конце 25fef015 г. опубликован мета-анаaee8лизed16 исс06e1ледований эффеb727ктивно3c43сти и беf749зопасно3c43сти приaf51мене88c1ния ведолизed16умаба приaf51 лечении ЯКc984. Клинический отb4beвет и частоcee8та ремисed62сии былиa22e знаaee8чительно3c43 выше у пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 ведолизed16умаб, поfaac сравне88c1нию с контроbf6bльными пациентами (клиниe409ческий отb4beвет: ОШ7fe2=2,69, 95% ДИa67d1e409,94–3,74; р<0,001, и частоcee8та ремисed62сии: OШ=2,72, 95% ДИa67d 1,76–4,19; р<0,001). Серьезных поfaacбочных эффеb727ктов приaf51 испоfaacльзовании ведолизed16умаба выявлено3c43 не88c1 боль6d3fше поfaac сравне88c1нию с другими биологическими агентa908ами или91a5 пла1c41цебо [33,5555 34].

В наaee8стоящее вреf3b1мя иду2ef1т активные разработb4beки еще8581 одно3c43го ингибитора мa802олекул ад7f7bгезии этролизed16умаба – гуманизed16ированно3c43го моно3c43клонаaee8льно3c43го ант4f72итела к субъединице β7 интегрино3c43в α4β7 и αEβ7. Имеются дан66c2ные результатов 2-йc194 фазe186ы клиf036нических4aa8 исс06e1ледований этролизed16умаба у пацf39cиентов с ЯКc984 (EUCALYPTUS), демe568онстрирующие ча4562стотb4beу клинической ремисed62сии к 10-й2a32 не88c1деле у 21%/10% (1006205 мгd130/300 мгd130) пацf39cиентов поfaac сравне88c1нию с 0%/0% в г007cруппе пла1c41цебо. Клиbe2aнические иссa872ледования в наaee8стоящее вреf3b1мя п0491родолжаются, планируется их4aa8 проведение пациентам с Бfe0dК, а также1088 длительные протb4beоколы с оценкой долгосрочно3c43й эффеb727ктивно3c43сти и беf749зопасно3c43сти поfaac обе6d84им но3c43зологиям [35].

В 20032b16 г. ста6304л дccc8оступным длdc81я изed16учения мета-анаaee8лизed16 эффеb727ктивно3c43сти и беf749зопасно3c43сти приaf51мене88c1ния моно3c43клонаaee8льных антитf618ел к субъединице β7 интегринаaee8 α4β7, в котb4beорый включены 10 кру8494пных исс06e1ледований. Анаaee8лизed16 эффеb727ктивно3c43сти поfaacказал в7975ысокий клиниe409ческий отb4beвет поfaac сравне88c1нию с пла1c41цебо у больн5cd6ых Бfe0dК (OШ=1,607, 95% ДИa67d – 1,327–1,9473; р <0,001) и больн5cd6ых ЯКc984 (OШ=2,839, 95% ДИa67d – 1,656–4,867; р <0,001). Также1088 доказанаaee8 беf749зопасно3c43сть данно3c43й гр0063уппы пр4c3fепаратов [36].

Другие антиадгезивные мae5dолекулы в наaee8стоящее вреf3b1мя исс6b7dледуются, в т36d3.ч. анти-Ma2605dCAM-1 – PF-00547659, ант4f72итела к интегрину α2β1c332 (вателизed16умаб), FFA-2 – активированный О-протb4beеин-связывающий реце5175птор коротb4beкоцепоfaacчечных жирных кислотb4be, участвующий в рег593dуляции активации не88c1йтрофилов и ми8faeграцииGLPb5fbG0974.

В рамкаf7f6х конгресса ЕССО 298b9017 г. продемонстрированы ре775fзультаты 2-йc194 фазe186ы дво45b3йно3c43го слепоfaacго рандомизed16ированно3c43го пла1c41цебо-контролируемого клин9a3aического иссa872ледования TURA0412NDOT (587 пацf39cиентов), в котb4beором оценивали эффеb727ктивно3c43сть и беf749зопасно3c43сть приaf51мене88c1ния PF-00547659 (моно3c43клонаaee8льно3c43го ант4f72итела к Ma2605dCAM-1) длdc81я больн5cd6ых ЯКc984, г801eде продемонстрировано3c43 статистически не88c1знаaee8чимое преимущество45b3 пр4c3fепарата наaee8д пла1c41цебо наaee8 4-f37eй не88c1деле тераcf95пии: клиниe409ческий отb4beвет отb4beмечен в отb4beно3c43шении 52% больн5cd6ых наaee8 пр4c3fепарате и 32% пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 пла1c41цебо (р=0,102). Нda5dа 12-йc194dfbe не88c1деле клиниe409ческий отb4beвет отb4beмечен отb4be 42% больн5cd6ых поfaac сравне88c1нию с 21% в г007cруппе пла1c41цебо (р=0,156). Приc60c сравне88c1нии различных режимов дcb7eозирования PF-00547659 (7,5 мгd130,ef51 22,5, 75,0 или91a5 225 мгd130) частоcee8та ремисed62сии к 12-йc194dfbe не88c1деле состd106авила 248ff,7%, 11,3, 16,7, 1fc895,5 и 5,7% соотb4beветственно3c43 [37].

В июле 20032b16 г. опубликованы ре775fзультаты исс06e1ледований поfaac оцен2ceeке мae5dолекулы GLPb5fbG0974 у здор6f24овых доброво45b3льцев. Исследование беf749зопасно3c43сти/перено3c43симости и фармакокине88c1тики наaee8 ранне88c1й стадии разb930вития поfaacказало, чт493aо GLPb5fbG0974 беf749зопасен и хо3e53рошо перено3c43сится до суточно3c43й дозы69d8 400 мгd130 [38].

Также1088 в сентябре 298b9017 г. опубликованы ре775fзультаты иссa872ледования TOSCA, в котb4beором оценивали беf749зопасно3c43сть PF-00547659: пр4c3fепарат не88c1 вы0732зывает сниже1088ния ч858dисла лbd74имфоцитов и Т-клеd5a9ток в спинно3c43мозгово45b3й жи8e05дкости [39].

Прово45b3дятся разработb4beки п2e4bрепаратов, влияющих4aa8 наaee8 миграцию лbd74имфоцитов наaee8 наaee8чально3c43м этаbaf0пе их4aa8 выхода изed16 периферической лимфоидно3c43й т6c14кани. Нda5dаприaf51мер, RPC1063 (оза5575нимод), являющийся малой мa802олекулой, изed16бирательно3c43 и мощно3c43 активирует S1P1-рецеп2dddторы, котb4beорые экспрессируются мно3c43гими типаbc12ми клеd5a9ток, в т36d3.ч. эндотb4beелием, клетками моc2fdзга и лbd74имфоцитов. Агонизed16м к этиdf79м реце5175пторам приaf51во45b3дит к сеe0aeквестрации лbd74имфоцитов в периферических4aa8 лимфоидных органаaee8х, т.еd459. лимфатических4aa8 узлах и Пейровых бляшках, в ре8d55зультате чего9dc8 со53e9здается состояние контролируемой обрb418атимой системно3c43й лимфопении.

В наaee8стоящее вреf3b1мя проe448во45b3дится мно3c43гоцентрово45b3е рандомизed16ированно3c43е дво45b3йно3c43е слепоfaacе пла1c41цебо-контролируемое клиfda8ническое иссл5390едование T6f34OUCHSTONE (фа8647за 2). В иссл5390едование включены 195 пацf39cиентов с ЯКc984. Исследуемая еже1088дне88c1внаaee8я дозc2e2а озанимода – 0,dc6e5–1,0 мгd130 или91a5 пла1c41цебо в те5fa3чение 32 не88c1дель. Ожидается оf598кончание иссa872ледования в 2d6c6019 г. По4d2b п0a42редварительным данныc85fм, озвученным наaee8 конгрессе ЕССО-298b9017, обе6d84 дозы69d8 озанимода приaf51во45b3дили91a5 к заживлению сc359лизed16истой оболa6a5очки (у 34% приaf51 дозе 1,0 мгd130,ef51 у 28% приaf51 дозе 0,5мгd130 и у 12% у пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 пла1c41цебо) [40].

В процессе хо60ddминга лbd74имфоцитов важнуd265ю роbf6bль играет хемокино3c43вый реце5175птор CCR9. Активно3c43 иссл17b2едовался пр4c3fепарат CCX282-B (Верцино3c43н/Трафицет) – антагони11b2ст реце5175птора CCR9, препятствующий ми8faeграции и активации клеd5a9ток во45b3спаления в кишк8945е [41]. Ноf0a8 в и5d1aсследовании 3-dffbй фазe186ы (SHIELD-1) не88c1 удe1f2алось во45b3спроизed16вести обнаaee8деживающие поfaac эффеb727ктивно3c43сти ре775fзультаты 2-йc194 фазe186ы и дальне88c1йшие разработb4beки поfaac пр4c3fепарату CCX282-B былиa22e за6cf2вершены поfaac решению компа155dнии разработb4beчика [42].

Таргетные ингибиторы цитокино3c43в. Секукинумаб – антитf618ело к ИЛ-136217, поfaacзитивно3c43 зарекомендовало себя приaf51 лечении больн5cd6ых псори93baазом, псориатическим а4818ртритом, а44cbнкилозирующим споfaacндилоартритом (м2421еждунаaee8родные мно3c43гоцентровые рандомизed16ированные иссa872ледования FUTf0a3URE 1, FUTf0a3URE 2, MEASURE 2). Клиbe2aнические иссa872ледования поfaac поfaacво45b3ду ВЗКed09 только планee68ируются [43].

Нda5dатуральные киллеры, участвующие в патогене88c1зе ВЗКed09, п4196родуцируют высокие уровни ИЛ-cbf513, являющего9dc8ся мощным стимd793улятором секреции IgE В-кaaa1летками, а также1088 уч12e3аствует в хемотb4beаксисе эозино3c43филов. Анрукинзумаб (аnrukinzumab) я4fa7вляется поfaacлно3c43стью человеческим ант9ad6ителом к И325aЛ-13.

В апреле 201b2bd3 г. наaee8чата 2-яafbc фа8647за рандомизed16ированно3c43го пла1c41цебо-контролируемого иссa872ледования поfaac оцен2ceeке разных доз ан326aрукинзумаба у больн5cd6ых ЯКc984. Предварительные ре775fзультаты иссa872ледования, опубликованные наaee8 сайтca2dе clinicaltrials.gov, демонстрируют отb4beсутствие ожидаемого эффеb727кта отb4be больн5cd6ых ЯКc984 приaf51 отb4beно3c43сительно3c43 благопоfaacлучно3c43м проф7903иле беf749зопасно3c43сти. Так,548f клиниe409ческий отb4beвет был поfaacлучен у 60%, 50 и 15,4% пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 дозы69d8 200 мгd130,ef51 400 и 600 мгd130 пр4c3fепарата соотb4beветственно3c43, поfaac сравне88c1нию с 41,7% в г007cруппе пла1c41цебо.

В наaee8стоящее вреf3b1мя проходят клинические и80c5спытания 2-йc194 фазe186ы друг7b1eого моно3c43клонаaee8льно3c43го ч116aеловеческого ант4f72итела к И325aЛ-13 трал7542окинумаб (tralokinumab) у пацf39cиентов с умеренным и тяже1088лым ЯКc984. В феврале 25fef015 г. опубликованы ре775fзультаты иссa872ледования, котb4beорые также1088 поfaacказали не88c1эффеb727ктивно3c43сть пр4c3fепарата длdc81я больн5cd6ых ЯКc984. Так,548f к 8-й не88c1деле клиниe409ческий отb4beвет дe8feостигнут у 38% больн5cd6ых, поfaacлучавших4aa8 трал7542окинумаб, поfaac сравне88c1нию с 33% пациеc38dнтов, поfaacлучавших4aa8 пла1c41цебо, ремиc097ссия – у 18 и 6%, заж1053ивление сc359лизed16истой оболa6a5очки – у 32 и 20 % пацf39cиентов соотb4beветственно3c43.

Также1088 проходят и80c5спытания 2-йc194 фазe186ы моно3c43клонаaee8льных антитf618ел к И325aЛ-13 – QAX576 и моно3c43клонаaee8льных антитf618ел к эотb4beаксину-1, к хе2b63моаттрактанту эозино3c43филов антиэотb4beаксину-1 (бертили91a5мумаб). Исследование планируется завdf26ершить во45b3 втором кd21aвартале 2018 г.

Одним изed16 аe324ктивных участников во45b3спалительно3c43го каск2a88ада я4fa7вляется ИЛ17b5-6, регу833aлирующий дифференцировку Th17. По4d2b данныc85fм clinicaltrials.gov, в наaee8стоящее вреf3b1мя проe448во45b3дится иссл5390едование ингибитора ИЛ17b5-6 тоцилизed16умаба – ч116aеловеческого моно3c43клонаaee8льно3c43го ант4f72итела, блокирующего9dc8 сво45b3бодный и мембрано3c43связывающий ИЛ17b5-6 (иссл5390едование AND4be7ANTE), котb4beорый уже1088 од840eобрен длdc81я тераcf95пии ревматоидно3c43го артрита и ювенильно3c43го артрита. Тоцилизed16умаб поfaacказал хорошую эффеb727ктивно3c43сть длdc81я больн5cd6ых рев7533матоидным а4818ртритом, котb4beорые не88c1 отb4beвечают наaee8 анти-ФНО-теd5d8рапию.

Однаaee8 изed16 наaee8ибоbb0dлее аe324ктивных про4416во45b3спалительных интерлейкино3c43в – это557a семеb54fйство45b3 ИЛ17b5-6, к котb4beорому отb4beно3c43сятся ИЛ-12 и -23. ИЛ-12 иd399ндуцирует дифференцировку акти42b3вированных Т-лbd74имфоцитов в Th-1, продуцирующих4aa8 ИФН-γ2e37, а также1088 стимулирует гиперпроc786дукцию ИФН-γ2e37 и ФН995cО-α наaee8туральными киллерами. ИЛ-23 иd399ндуцирует п568bролиферацию и жизed16не88c1споfaacсобно3c43сть Th-136217, котb4beорые секреa6ceтируют ИЛ-136217, -6, -21,3e8b -22 и ФН995cО-α. Эти цитокины и49b8грают знаaee8чимую роbf6bль в хрони11b2ческом во45b3спалении приaf51 аутоиммунных з6af3аболеваниях.

Активно3c43 разрабатываются лекаad2aрственные пр4c3fепараты – моно3c43клонаaee8льные ант4f72итела к р40-6e51фрагменту ИЛ-12 – усa044текинумаб и бриакинумаб. Устеfc14кинумабэто557a чdba2еловеческое моно3c43клонаaee8льно3c43е антитf618ело к ИЛ-12 и -23 одно3c43временно3c43, поfaacскольку этиdf79 цитокины им2993еют од2fdeинаковую субъединицу в с9a17во45b3ей мa802олекуле (р40), приaf51 не88c1йтрализed16ации котb4beорой блb9d8окируется вfc0aзаимодействие цитокино3c43в с их4aa8 реце5175пторами наaee8 Т-клетках, NK-клетках, макрcbd1офагах. Клиbe2aнические иссa872ледования усa044текинумаба в г007cруппе лиц6388 с псори93baазом, к приaf51мене88c1нию приaf51 котb4beором этаbaf0 мa802олекула одобренаaee8 с 2009 г. (Стеллара), проде8fc0монстрировали его9dc8 беf749зопасно3c43сть.

В наaee8стоящее вреf3b1мя еще8581 поfaacлно3c43стью не88c1 окa40aончены иссa872ледования пр4c3fепарата наaee8 лиц6388ах с Бfe0dК. В 2012 г. продемонстрированы ре775fзультаты 2-йc194 фазe186ы клин9a3aического иссa872ледования, в котb4beором приaf51няли участие 526 пацf39cиентов с Бfe0dК умеренно3c43й и вы91a3сокой активно3c43сти. В это557aм и5d1aсследовании клиниe409ческий отb4beвет приaf51 поfaacлучении 1 мгd130/кг, 3 или91a5 6 мгd130/кг усa044текинумаба проде8fc0монстрировали 32%, 32 и 43,824c5% пацf39cиентов поfaac сравне88c1нию с 17% в г007cруппе пла1c41цебо; статистически знаaee8чимо во45b3 все62a0х группах. В продолже1088нно3c43й фазеaf8f иссa872ледования приaf51 поfaacлучении 90 мгd130 усa044текинумаба все62a0ми отb4beветчиками наaee8 инду7775кционный курс клиниe409ческий отb4beвет к 22-йc194 не88c1деле отb4beмечен у 69% пацf39cиентов поfaac сравне88c1нию с 42,5% (р<0,001), ремиc097ссия у 42 протb4beив 27% (р=0,03). В наaee8стоящее вреf3b1мя иссa872ледования п0491родолжаются в 3-dffbй фазеaf8f.

Cochrane collaboration в но3c43ябре 20032b16 г. опубликовало мета-анаaee8лизed16 4 кру8494пных исс06e1ледований усa044текинумаба, в котb4beорых участво45b3вали суммарно3c43 боbb0dлее 29a09000 пацf39cиентов с ВЗКed09. По4d2b данныc85fм мета-анаaee8лизed16а им2993еются статистически знаaee8чимые различия в клини4c68ческом улучшении м2421ежду пациеdcb2нтами, приaf51нимавшими усa044текинумаб и пла1c41цебо: клиниe409ческий отb4beвет – 45 и 29% соотb4beветственно3c43 (OШ=0,78, 95% ДИa67d – 0,71–0,8; р<0,01). Анаaee8лизed16 поfaacдгр0063уппы поfaacказал знаaee8чительную разницу поfaac сравне88c1нию с пла1c41цебо длdc81я групп доз 4,5 и 6,0 мгd130/кг [44].

Исс2799ледования с б281cриакинумабом, наaee8протb4beив, проде8fc0монстрировали крайне88c1 низed16кую эффеb727ктивно3c43сть пр4c3fепарата в различных испытуемых дозc2e2ах: 84% пацf39cиентов наaee8 фоне88c1 тераcf95пии б281cриакинумабом не88c1 удe1f2алось достиe272чь ремисed62сии к 6f43f не88c1деле (OШ=0,92, 95% ДИa67d отb4be 0,839a96 до 1,03). Осно3c43вываясь наaee8 эт38f9их4aa8 р853cезультатах, произed16во45b3дители бриакинумаба в наaee8стоящее вреf3b1мя остано3c43вили91a5 дальне88c1йшие иссa872ледования.

Разрабатывается ряд других4aa8 п2e4bрепаратов, котb4beорые им2993еют ант4f72итела протb4beив ИЛ-23,ecd2 наaee8правленные наaee8 р804619. LY-2525623 (Lilly) наaee8ход2813ится во45b3 2-йc194 фазеaf8f иссa872ледования приaf51 ЯКc984. Анти-р19-антитf618ело, наaee8зываемое AMG 139/MEDI2070, наaee8ход2813ится в и5d1aсследовании 2-йc194 фазe186ы приaf51 Бfe0dК. Также1088 BI 655066 (ризed16анкизed16умаб) – ант4f72итела протb4beив ИЛ-12, был протb4beестирован приaf51 Бfe0dК и имеет поfaacложительные дан66c2ные. Нda5dа данный моменaf80т разрабатывается пр4c3fепарат длdc81я леb419чения псориаза а7692нти-р19 к ИЛ-23 (гусеd197лькумаб), котb4beорый мо3c43же1088т быd7a4ть протb4beестирован приaf51 Бfe0dК в будущем.

В наaee8стоящее вреf3b1мя активно3c43 разрабатываются но3c43вые малые мae5dолекулы, споfaacсобные влиять наaee8 пер5f74едачу информации внутри кл45eaетки. По4d2b сравне88c1нию с ант4f72ителами такие пр4c3fепараты им2993еют определенные п0b0bреимущества: боbb0dлее низed16кая ст4050оимость и пероральный путьb231 введения. Самыми проb6a1двинутыми поfaac рез1257ультатам исс06e1ледований являются ингибиторы Янус-кинаaee8зы (ингибиторы JAK кинаaee8зы), частa50fь котb4beорых уже1088 зарегистрированаaee8 длdc81я тераcf95пии ревматоидно3c43го артрита, псориаза.

Янус-кинаaee8зы (fe78JAK1, JAK2, Jak3 и тирозинкинаaee8за-2 – TYK85642) и49b8грают ключевую роbf6bль в рег593dуляции клеточно3c43й пролиферации, дифференцировки и функции иммунных клеd5a9ток. Они преобразуют вне88c1клеточные сигн30e6алы (цитокины) в гено3c43мные отb4beветы.

Ингибитором Янус-кинаaee8з, уже1088 испоfaacльзуемым наaee8 практ7711ике пациентами с рев7533матоидным а4818ртритом, я4fa7вляется тоф03bdацитиниб (CP-690,550), котb4beорый бл5458окирует JAK1 и JAK3-сигнаaee8льные пути. Следовательно3c43, как803a JAK1- и JAKcd9f3-ингибитор тоф03bdацитиниб эффеb727ктивно3c43 инги9847бирует пер5f74едачу сигнаaee8лов семеcfddйства ИЛ-2R цитокино3c43в и ИЛ17b5-6 семеcfddйства цитокино3c43в, вклюa33fчая ИЛ-12 и -23,ecd2 в мень341aшей степени – семеb54fйство45b3 интерфероно3c43в, а также1088 ИЛ-3 и -5 [45].

Проведены крупные иссa872ледования OCTa758AVE Ifc37nduction 1 (n=598), OCTa758AVE Ifc37nduction 2 (n=541) и OCTa758AVE Sustain (n=593). В и5d1aсследовании OCTa758AVE Ifc37nduction 1 ремиc097ссия че8db0рез 8 не88c1дель наaee8блюдалась у 18,5% пацf39cиентов гр0063уппы тоф03bdацитиниба и 8,2% групые пла1c41цебо (р=0,007); в и5d1aсследовании OCTa758AVE Ifc37nduction 2-яafbc ремиc097ссия наaee8ступила в 16,6% случd689аев протb4beив 3,6% (р<0,001).

В и5d1aсследовании OCTa758AVE Sustain ремиc097ссия наaee8 52-йc194 не88c1деле наaee8блюдалась у 34,3% пацf39cиентов гр0063уппы 5 мгd130 тоф03bdацитиниба и 40,69ac8% гр0063уппы 10 мгd130 тоф03bdацитиниба поfaac сравне88c1нию с 11,1% гр0063уппы пла1c41цебо (р<0,001 длdc81я обоих4aa8 сравне88c1ний с пла1c41цебо) [46].

Тофацитиниб также1088 оc232ценивался приaf51 Бfe0dК. В ходc4c3е иссa872ледования поfaacлучен отb4beрицательный результат. Так,548f клиниe409ческий отb4beвет дe8feостигнут отb4be 58 и 46% больн5cd6ых, поfaacлучавших4aa8 5 или91a5 15 мгd130 пре1b5cпарата, поfaac сравне88c1нию с 47% гр0063уппы пла1c41цебо (р>0,99). Высокая частоcee8та оaec7твета в г007cруппе пла1c41цебо, а также1088 данны00a2е, поfaacказывающие все62a0 же1088 знаaee8чимое сниже1088ние у24a2ровня фекально3c43го кальпротb4beектинаaee8 и С-реактивно3c43го белк3921а, поfaacслужили91a5 осно3c43ванием к п9519ланированию поfaacвторения 2-йc194 фазe186ы иссa872ледования с боbb0dлее же1088сткими критериями вклюea23чения [47].

В июне88c1 298b9017 г. опубликовано3c43 два рандомизed16ированных дво45b3йных слепых пла1c41цебо-контролируемых мно3c43гоцентровых иссa872ледования фазe186ы IIb поfaac испоfaacb844льзованию тоф03bdацитиниба приaf51 Бfe0dК. Нda5dа 8-й не88c1деле ин5a41дукции доляc631 пацf39cиентов с клинической реми39f8ссией состd106авила 43,5 и 43,0% наaee8 фоне88c1 5 и 10 мгd130 2 рd238аза в су1c7eтки соотb4beветственно3c43 поfaac сравне88c1нию с 36,7% гр0063уппы пла1c41цебо (p=0,325 и 00f5a,392 длdc81я 5 и 10 мгd130 2 рd238аза в су1c7eтки протb4beив пла1c41цебо). Нda5dа 2-йc194 не88c1деле доляc631 пацf39cиентов с кли9e71ническим отb4beветом или91a5 реми39f8ссией состd106авила 55,8% с тоф03bdацитинибом 10 мгd130 2 рd238аза в су1c7eтки поfaac сравне88c1нию с 39,5% с тоф03bdацитинибом 5 мгd130 2 рd238аза в су1c7eтки и 38,1a4c7% с пла1c41цебо (p=0,133 длdc81я 10 мгd130 2 рd238аза в су1c7eтки протb4beив пла1c41цебо) [48].

Разрабатывается но3c43вая малая мa802олекула, видофлумидимус (vidofludimus – 4SC-101), ингибитора дигидрооротb4beатдегидрогинаaee8зы (DHODH), являющего9dc8ся ключbcd8евым ферментом, участвующим в пиримидино3c43во45b3м цикле акти42b3вированных лbd74имфоцитов. Экспериментально3c43 поfaacказано3c43, чт493aо видофлумидимус селективно3c43 поfaacдавляет продуцирование ИЛ-11cea7 активированными лимфоцитами пу4605тем ингибирования STAT3 и NF-kB-сигнаaee8льных путей беf749з влияния наaee8 сec6cинтез ФНО, ИЛ-1, -6. Клиническое иссл5390едование IIa (ENTRANCE), выпоfaacлне88c1нно3c43е с участием пацf39cиентов и с Бfe0dК, и с ЯКc984 с условием наaee8личия стеро5476идзависимости, проa1abдемонстрировало, чт493aо в те5fa3чение 12 не88c1дель 91,7% пацf39cиентов смbb72огли уменьшить дозу стероd613идов, 50% – отb4beменить их4aa8, приaf51 это557aм сохранить ремиссию з6af3аболевания. Ноf0a8 наaee8 моменaf80т наaee8писания обзора наaee8 сайтca2dе clinicaltrials.gov не88c1 зарегистрировано3c43 ни одно3c43го планирующего9dc8ся иссa872ледования с это557aй мa802олекулой [49].

Другие мae5dолекулы. Лаквинимод я4fa7вляется п990fероральным иммуно3c43модулятором, обе6d84спечивающим протb4beиво45b3во45b3спалительный эффеb727кт пу4605тем мод27fcуляции иммунных клеd5a9ток и сниже1088нием сec6cинтеза не88c1скольких4aa8 цитокино3c43в. Молекула проде8fc0монстрировала эффеb727ктивно3c43сть и благоприaf51ятный пр055cофиль беf749зопасно3c43сти приaf51 рассеянно3c43м склерозе [50].4219 В наaee8стоящее вреf3b1мя п89a3рово45b3дятся разработb4beки поfaac приaf51мене88c1нию лаквинимода приaf51 Бfe0dК.

Недавне88c1е иссл5390едование 2-йc194 фазe186ы, в котb4beором пced6ациенты с активно3c43й Бfe0dК поfaacлучали различные дозы69d8 лаквинимода (0,5 мгd130/сут, 1,0, 1,5, 2,0 мгd130/сут) в те5fa3чение 8 не88c1дель, проa1abдемонстрировало его9dc8 статистически знаaee8чимую поfaac сравне88c1нию с пла1c41цебо эффеb727ктивно3c43сть. Так,548f к933fлиническая ремиc097ссия наaee8 8-й не88c1деле бы76ddла отb4beмеченаaee8 у 4811e9,3%, 26,7, 13,8 и 17,2% больн5cd6ых, поfaacлучавших4aa8 соотb4beветственно3c43 0,5 мгd130/сут, 1,0, 1,5, 2,0 мгd130 лаквинимода, протb4beив 15,9% в г007cруппе пла1c41цебо. Исходя изed16 поfaacлученных результатов, опрec09авданны дальне88c1йшие клинические иссa872ледования это557aй мae5dолекулы [51].

Заключение

Несмотb4beря наaee8 деb2e3сятилетия интенсивных ис45a9следований, этиdf79ология ВЗКed09 не88c1изed16вестнаaee8, а патогене88c1з поfaacнятен не88c1 в поfaacлно3c43м об5ae8ъеме. Коне88c1чно3c43, экспериментальные моea7eдели колита у животb4beных с изed16учением патологических4aa8 путей во45b3спаления акт9394уальны длdc81я поfaacиска поfaacтенциальных лекарственных средств, но3c43 они11b2 не88c1 могу2b0cт дать поfaacлно3c43го п33f5редставления об их4aa8 эффеb727ктивно3c43сти и беf749зопасно3c43сти длdc81я человека. Таргетнаaee8я т3abfерапия, наaee8чало котb4beорой поfaacложе1088но3c43 поfaacявлением ингибиторов ФН3b55О-α, в наaee8стоящее вреf3b1мя активно3c43 развивается: наaee8капливается оa442пыт приaf51мене88c1ния пе7cf5рвых п2e4bрепаратов, продолжается поfaacиск но3c43вых мa802олекул, споfaacсобных прерывать во45b3спалительный каск2a88ад и одно3c43временно3c43 с этиdf79м имеющих4aa8 в7975ысокий пр055cофиль беf749зопасно3c43сти.

Список литературы

1. Neurath M.F., Fuss I., Kelsall B.L., Presky D.H., Waegell W., Strober W. Experimental granulomatous colitis in mice is abrogated by induction of TGF-beta-mediated oral tolerance. J. Exp. Med. 1996;183(6):2605–16.

2. Monteleone G., Boirivant M., Pallone F., MacDonald T.T. TGF-β1 and Smad7 in the regulation of IBD. Mucosal. Immunol. 2008;1(1):50–3.

3. Ito R., Shin-Ya M., Kishida T., Urano A., Takada R., Sakagami J., Imanishi J., Kita M., Ueda Y., Iwakura Y., Kataoka K., Okanoue T., Mazda O. Interferon-gamma is causatively involved in experimental inflammatory bowel disease in mice. Clin. Exp. Immunol. 2006;146(2):330–38.

4. Roggenbuck D., Reinhold D., Wex T., Goihl A., von Arnim U., Malfertheiner P., Büttner T., Porstmann T., Porstmann S., Liedvogel B., Bogdanos D.P., Laass M.W., Conrad K. Autoantibodies to GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, are new markers in Crohn’s disease. Clin. Chim. Acta. 2011;412(9–10):718–24.

5. Muzes G., Molnár B., Tulassay Z., Sipos F. Changes of the cytokine profile in inflammatory bowel diseases. World J. Gastroenterol. 2012;18(41):5848–61.

6. Geremia A., Jewell D.P. The IL-23/IL-17 pathway in inflammatory bowel disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012;6:223–37.

7. Lu Y.C., Yeh W.C., Ohashi P.S. LPS/TLR4 signal transduction pathway. Cytokine. 2008;42:145–51.

8. Coskun M., Olsen J., Seidelin J.B., Nielsen O.H. MAP kinases in inflammatory bowel disease. Clin. Chim. Acta. 2011;412:513–20.

9. Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В. Инфликсимаб (ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона. РМЖ. 2005;7(1):28–32.

10. Hanauer S.B., Feagan B.G., Lichtenstein G.R., Mayer L.F., Schreiber S., Colombel J.F., Rachmilewitz D., Wolf D.C., Olson A., Bao W., Rutgeerts P. Maintenanse Infliximab for Crohn’s Disease: the ACCENT I Randomised Trial. Lancet. 2002;359:1541–49.

11. Rutgeerts P. A Critical Assessment of new Therapies in Inflammatory Bovel Diseases. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002;17:177.

12. Rutgeerts P., Feagan B., Olson A., et al. A Randomized Placebo–Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative Colitis: Act 1 Trial. Gastroenterol. 2005;128(Suppl. 2).

13. Sandborn W., Rachmilewitz D., Hanauer S., et al. Infliximab Induction and Maintenanse Therapy for Ulcerative Colitis: the Act 2 Trial. Gastroenterol. 2005;128(4, Suppl. 2):49.

14. Argüelles-Arias F., Guerra Veloz M.F., Perea Amarillo R., Vilches-Arenas A., Castro Laria L., Maldonado Pérez B., Chaaro D., Benítez Roldán A., Merino V., Ramírez G., Caunedo Álvarez A., Romero Gómez M. Effectiveness and Safety of CT-P13 (Biosimilar Infliximab) in Patients with Inflammatory Bowel Disease in Real Life at 6 Months. Dig. Dis. Sci. 2017;62(5):1305–12.

15. Jørgensen K.K., Olsen I.C., Goll G.L., Lorentzen M., Bolstad N., Haavardsholm E.A., Lundin K.E.A., Mørk C., Jahnsen J., Kvien T.K. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2017;389(10086):2304–16.

16. Udata C., Hua S.Y., Yin D., et al. A phase I pharmacokinetics trial comparing PF-06438179 (a potential biosimilar) and infliximab in healthy volunteers (REFLEXTIONS B537-01). Ann. Rheum. Dis. 2014;73:494.

17. Shin D., Kim Y.H., Kim Y.S., Fuhr R., Körnicke T. A phase I pharmacokinetic study comparing SB2, an infliximab biosimilar, and infliximab reference product (Remicade) in healthy subjects

18. Hanauer S.B., Sandborn W.J., Rutgeerts P., Fedorak R.N., Lukas M., MacIntosh D., Panaccione R., Wolf D., Pollack P. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006;130(2):323–33.

19. Yang Z., Ye X.Q., Zhu Y.Z., Liu Z., Zou Y., Deng Y., Guo C.C., Garg S.K., Feng J.S. Short-term effect and adverse events of adalimumab versus placebo in inducing remission for moderate-to-severe ulcerative colitis: a meta-analysis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015;8(1):86–93.

20. Papp K., Bachelez H., Costanzo A., Foley P., Gooderham M., Kaur P., Philipp S., Spelman L., Zhang N., Strober B. Clinical similarity of the biosimilar ABP 501 compared with adalimumab after single transition: long-term results from a randomized controlled, double-blind, 52-week, phase III trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br. J. Dermatol. 2017;76(6):1093.

21. Kaur P., Chow V., Zhang N., Moxness M., Kaliyaperumal A., Markus R. A randomised, single-blind, single-dose, three-arm, parallel-group study in healthy subjects to demonstrate pharmacokinetic equivalence of ABP 501 and adalimumab. Ann. Rheum. Dis. 2017;76(3):526–33.

22. Lowenberg M., de Boer N.K., Hoentjen F. Golimumab for the treatment of ulcerative colitis. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014;7:53–9.

23. Tursi A., Allegretta L., Buccianti N., Della Valle N., Elisei W., Forti G., Faggiani R., Gallina S., Hadad Y., Larussa T., Lauria A., Luzza F., Lorenzetti R., Mocci G., Penna A., Polimeni N., Pranzo G., Ricciardelli C., Zampaletta C., Picchio M. Effectiveness and Safety of Golimumab in Treating Outpatient Ulcerative Colitis: A Real-Life Prospective, Multicentre, Observational Study in Primary Inflammatory Bowel Diseases Centers. J Gastrointestin Liver Dis. 2017;26(3):239–44.

24. Voulgari P.V. Emerging drugs for rheumatoid arthritis. Expert Opin. Emerging Drugs. 2008;13:175–96.

25. Ruiz Garcia V., Jobanputra P., Burls A., et al. Certolizumab pegol (CDP870) for rheumatoid arthritis in adults. The Cochrane database of systematic reviews 9. MAbs. 2010;2(2):137–47.

26. Lee S.D., Rubin D.T., Sandborn W.J., Randall C., Younes Z., Schreiber S., Schwartz D.A., Burakoff R., Binion D., Dassopoulos T., Arsenescu R., Gutierrez A., Scherl E., Kayhan C., Hasan I., Kosutic G., Spearman M., Sen D., Coarse J., Hanauer S. Reinduction with Certolizumab Pegol in Patients with Crohn’s Disease Experiencing Disease Exacerbation: 7-Year Data from the PRECiSE 4 Study. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(8):1870–80.

27. Rutgeerts P., Fedorak R., Rachmilevich D., et al. Onercept (Recombinant Human P55 Tumour Necrosis Factor Receptor) Treatment in Patients with Active Crohn’s Disease: Randomized, Placebo–Controlled, Dose–Finding Phase II Study. Gut. 2004;53(Supрl. VI.):12

28. Travis S., Yap L.M., Hawkey C., Warren B., Lazarov M., Fong T., Tesi R.J. RDP58 is a novel and potentially effective oral therapy for ulcerative colitis. Inflamm. Bowel. Dis. 2005;11(8):713–19.

29. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C., Subramanyam M., Goelz S., Natarajan A., Lee S., Plavina T., Scanlon J.V., Sandrock A., Bozic C. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N. Engl. J. Med. 2012;366:1870–80.

30. Feagan B.G., Rutgeerts P., Sands B.E., Hanauer S., Colombel J.F., Sandborn W.J., Van Assche G., Axler J., Kim H.J., Danese S., Fox I., Milch C., Sankoh S., Wyant T., Xu J., Parikh A. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2013;369:699–710.

31. Sandborn W.J., Feagan B.G., Rutgeerts P., Hanauer S., Colombel J.F., Sands B.E., Lukas M., Fedorak R.N., Lee S., Bressler B., Fox I., Rosario M., Sankoh S., Xu J., Stephens K., Milch C., Parikh A. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N. Engl. J. Med. 2013;369:711–21.

32. Sands B.E., Feagan B.G., Rutgeerts P., Colombel J.F., Sandborn W.J., Sy R., D’Haens G., Ben-Horin S., Xu J., Rosario M., Fox I., Parikh A., Milch C., Hanauer S. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology. 2014;147:618–27.

33. Jin Y., Lin Y., Lin L.J., Zheng C.Q. Meta-analysis of the effectiveness and safety of vedolizumab for ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2015;21(20):6352–60.

34. Amiot A., Grimaud J.C., Peyrin-Biroulet L., et al. Observatory on Efficacy and of Vedolizumab in Patients With Inflammatory Bowel Disease Study Group; Groupe d’Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif. Effectiveness and Safety of Vedolizumab Induction Therapy for Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016;14(11):1593–601.

35. Vermeire S., O’Byrne S., Keir M., Williams M., Lu T.T., Mansfield J.C., Lamb C.A., Feagan B.G., Panes J., Salas A., Baumgart D.C., Schreiber S., Dotan I., Sandborn W.J., Tew G.W., Luca D., Tang M.T., Diehl L., Eastham-Anderson J., De Hertogh G., Perrier C., Egen J.G., Kirby J.A., van Assche G., Rutgeerts P. Etrolizumab as induction therapy for ulcerative colitis: a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. 2014;384:309–18.

36. Lin L., Liu X., Wang D., Zheng C. Efficacy and safety of antiintegrin antibody for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015;94(10):e556.

37. Vermeire S., Sandborn W.J., Danese S., Hébuterne X., Salzberg B.A., Klopocka M., Tarabar D., Vanasek T., Greguš M., Hellstern P.A., Kim J.S., Sparrow M.P., Gorelick K.J., Hinz M., Ahmad A., Pradhan V., Hassan-Zahraee M., Clare R., Cataldi F., Reinisch W. Anti-MAdCAM antibody (PF-00547659) for ulcerative colitis (TURANDOT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10090):135–44.

38. Namour F., Galien R., Van Kaem T., Van der Aa A., Vanhoutte F., Beetens J., Van’t Klooster G. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of GLPG0974, a potent and selective FFA2 antagonist, in healthy male subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;82(1):139–48.

39. D’Haens G., Vermeire S., Vogelsang H., Allez M., Desreumaux P., Van Gossum A., Sandborn W.J., Baumgart D.C., Ransohoff R.M., Comer G.M., Ahmad A., Cataldi F., Cheng J., Clare R., Gorelick K.J., Kaminski A., Pradhan V., Rivers S., Sikpi M.O., Zhang Y., Hassan-Zahraee M., Reinisch W., Stuve O. Effect of PF-00547659 on Central Nervous System Immune Surveillance and Circulating β7+ T Cells in Crohn’s Disease: Report of the TOSCA Study: MADCAM-1Antibody and CNS Immune Surveillance. J. Crohns Colitis. 2017;1:1–9.

40. IBD News Today/

41. Keshav S., Vaňásek T., Niv Y., Petryka R., Howaldt S., Bafutto M., Rácz I., Hetzel D., Nielsen O.H., Vermeire S., Reinisch W., Karlén P., Schreiber S., Schall T.J., Bekker P. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of CCX282-B, an orally-administered blocker of chemokine receptor CCR9, for patients with Crohn’s disease. PLoS One. 2013;8:e60094.

42. Feagan B.G., Sandborn W.J., D’Haens G., Lee S.D., Allez M., Fedorak R.N., Seidler U., Vermeire S., Lawrance I.C., Maroney A.C., Jurgensen C.H., Heath A., Chang D.J. Randomised clinical trial: vercirnon, an oral CCR9 antagonist, vs. placebo as induction therapy in active Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015;42(10):1170–81.

43. Cătană C.S., Berindan Neagoe I., Cozma V., Magdaş C., Tăbăran F., Dumitraşcu D.L. Contribution of the IL-17/IL-23 axis to the pathogenesis of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2015;21(19):5823–30. Published online 2015 May 21.

44. MacDonald J.K., Nguyen T.M., Khanna R., Timmer A. Anti-IL-12/23p40 antibodies for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2016.

45. Yoshida H., Kimura A., Fukaya T., Sekiya T. Low dose CP-690,550 (tofacitinib), a pan-JAK inhibitor, accelerates the onset of experimental autoimmune encephalomyelitis by potentiating Th17 differentiation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012;418:234–40.

46. Sandborn W.J., Su C., Sands B.E., D’Haens G.R., Vermeire S., Schreiber S., Danese S., Feagan B.G., Reinisch W., Niezychowski W., Friedman G., Lawendy N., Yu D., Woodworth D., Mukherjee A., Zhang H., Healey P., Panés J. OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N. Engl. J. Med. 2017;376(18):1723–36.

47. Sandborn W.J., Ghosh S., Panes J., Vranic I., Su C., Rousell S., Niezychowski W. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2012;367:616–24.

48. Panés J., Sandborn W.J., Schreiber S., Sands B.E., Vermeire S., D’Haens G., Panaccione R., Higgins P.D.R., Colombel J.F., Feagan B.G., Chan G., Moscariello M., Wang W., Niezychowski W., Marren A., Healey P., Maller E. Tofacitinib for induction and maintenance therapy of Crohn’s disease: results of two phase IIb randomized placebo-controlled trials. Gut. 2017;66(6):1049–59.

49. Herrlinger K.R., Diculescu M., Fellermann K., Hartmann H., Howaldt S., Nikolov R., Petrov A., Reindl W., Otte J.M., Stoynov S., Strauch U., Sturm A., Voiosu R., Ammendola A., Dietrich B., Hentsch B., Stange E.F. Efficacy, safety and tolerability of vidofludimus in patients with inflammatory bowel disease: The ENTRANCE study. J. Crohn’s Colitis. 2013;7(8):636–43.

50. Comi G., Jeffery D., Kappos L., Montalban X., Boyko A., Rocca M.A., Filippi M. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2012;366:1000–9.

51. D’Haens G., Sandborn W.J., Colombel J.F., et al. A phase II study of laquinimod in Crohn’s diseaseThe small molecule laquinimod was analyzed in a dose escalation induction study in CD showing clinically efficacy versus placebo. Gut. 2015 Aug;64(8):1227–35.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М.И. Скалинская – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, mskalinskaya@yahoo.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также