Биомаркеры и смертность после транзиторной ишемической атаки и малого ишемического инсульта. Популяционное исследование

Предпосылки и цель исследования. Преждевременная смерть после транзиторной ишемической атаки или инсульта чаще обусловлена заболеванием сердца или онкологическим заболеванием, чем инсультом. Ранее проведенные исследования показали, что биомаркеры, присутствующие в крови человека, не являются значимыми предикторами развития нефатального инсульта, но, возможно, прогнозируют смерть от различных причин. Эту ассоциацию можно объяснить потенциально излечимыми скрытыми заболеваниями сердца или злокачественными новообразованиями. В связи с этим цель настоящего исследования заключалась в изучении ассоциации панели биомаркеров со смертью от различных причин, особенно смерти от заболеваний сердца или онкологических заболеваний, несмотря на отсутствие ассоциаций с риском развития нефатальных сосудистых событий. Методы. Определили содержание 15 биомаркеров у 929 пациентов из популяционного исследования (Oxford Vascular Study), включение которых в исследование проводили с 2002 г. и период наблюдения продолжался до 2013 г. Ассоциации определяли с помощью регрессионной модели Кокса. Дискриминацию модели оценивали с помощью с-статистики и интегрированного улучшения дискриминации. Результаты. За 5560 пациенто-лет наблюдений ни один из биомаркеров не был предиктором риска развития нефатального сосудистого события. Тем не менее растворимый рецептор-1 фактора некроза опухоли α, фактор фон Виллебранда, сердечный белок, связывающий жирные кислоты и N-терминальный натрийуретический пептид про-B-типа были независимыми предикторами смерти от всех причин (n=361; скорректированное отношение рисков на 1 СО, 95% доверительный интервал: сердечный белок, связывающий жирные кислоты: 1,31, 1,12–1,56; p=0,002; N-терминальный натрийуретический пептид про-B-типа: 1,34, 1,11–1,62; p=0,002; растворимый рецептор-1 фактора некроза опухоли α: 1,45, 1,26–1,66; p=0,02; фактор фон Виллебранда: 1,19, 1,04–1,36; p=0,01). Независимый вклад четырех биомаркеров в совокупности добавил прогностическую информацию и привел к улучшению дискриминации модели (интегрированное улучшение дискриминации=0,028, p=0,0001). N-терминальный натрийуретический пептид про-B-типа был значимым предиктором риска сосудистой смерти (скорректированное отношение рисков=1,80, 95% доверительный интервал, 1,34–2,41; p<0,0001), в то время как сердечный белок, связывающий жирные кислоты, был предиктором риска развития летального исхода от злокачественного заболевания (1,64,1,26–2,12; p=0,0002). Ассоциации были наиболее значимыми у пациентов без заболеваний сердца или рака в анамнезе. Выводы. Некоторые биомаркеры были предикторами смерти от различной причины после транзиторной ишемической атаки и малого инсульта. Определение N-терминального натрийуретического пептида про-B-типа и сердечного белка, связывающего жирные кислоты, позволит улучшить отбор пациентов для дополнительного скрининга на предмет выявления бессимптомного заболевания сердца или рака соответственно. Тем не менее полученные результаты требуют проверки в будущих исследованиях.

Профилактике развития повторного инсульта после транзиторной ишемической атаки (ТИА) или ишемического инсульта, как правило, уделяют основное внимание в исследованиях и при лечении. Тем не менее преждевременная смерть после ТИА или инсульта чаще всего обусловлена заболеваниями сердца или онкологическими заболеваниями, а не инсультом [1–3]. Действительно, и бессимптомные заболевания сердца [4, 5], и бессимптомные онкологические заболевания [6, 7] также часто причинно связаны со случаями развития ТИА и инсульта. В настоящее время нет рекомендаций по проведению полного диагностического обследования на предмет выявления бессимптомного заболевания сердца или онкологических заболеваний у всех пациентов с ТИА или инсультом.Тем не менее ранняя диагностика позволяет назначить эффективное лечение или даже вылечить больного.

В ранее проведенных исследованиях содержались данные о прогностической ценности различных биомаркеров, связанных с различными патофизиологическими механизмами развития заболеваний, такими как воспаление, заболевание сердца или артериальный тромбоз, в отношении развития сердечно-сосудистых событий и летального исхода у лиц с и без ранее сущест-вующего сердечно-сосудистого заболевания [8–11]. Однако результаты исследований по изучению значимости биомаркеров в отношении развития повторного сосудистого события или смерти после ТИА и инсульта были противоречивыми [12–14]. В целом прогностическая ценность большинства биомаркеров, по всей видимости, больше в отношении развития фатальных сердечно-сосудистых событий и смерти от различных причин, чем нефатальных сосудистых событий [12, 15–18].

Эти выводы в некоторой степени свидетельствуют о том, что некоторые биомаркеры могут быть ассоциированы с серьезными фоновыми заболеваниями, а не непосредственно с повторными сосудистыми событиями. Содержание большинства биомаркеров увеличивается с возрастом [19–21], и повышение уровня провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) или фактор некроза опухоли α (ФНО-α) было отмечено при многих заболеваниях, связанных со старением, таких как атеросклероз и онкологические заболевания [22]. Однако в предыдущих исследованиях биомаркеров при ТИА и инсульте не приводили данных о наличии ассоциации биомаркеров со смертностью от различных причин [12, 23].

В связи с этим цель настоящего исследования заключалась в проверке в проспективной популяционной выборке пациентов с ТИА или малым ишемическим инсультом ассоциации панели биомаркеров, связанных с воспалением, тромбозом, дисфункцией или повреждением сердца и нейронов, со смертностью от различных причин, особенно смерти от сердечных заболеваний и смерти от онкологических заболеваний, несмотря на отсутствие ассоциаций с риском развития нефатальных сосудистых событий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

Методы проведения исследования Oxford Vascular Study (OXVASC) были описаны ранее [24]. Исследование OXVASC является продолжающимся популяционным исследованием заболеваемости и исходов цереброваскулярных, сердечно-сосудистых и периферических сосудистых событий. Популяцию исследования составляют 92 728 лиц различного возраста, зарегистрированные у 100 семейных врачей в 9 офисах общей врачебной практики в Оксфордшире, Великобритания. Критерием ТИА, в соответствии с определением Всемирной организации здравоохранения [25], было острое очаговое нарушение неврологических функций или одностороннее нарушение зрения с продолжительностью симптомов <24 часов, предположительно в результате недостаточного кровоснабжения головного мозга или сетчатки глаза в результате артериального тромбоза, низкой скорости кровотока или эмболии, связанной с патологией артерий, сердца или гематологическими заболеваниями. Критерием малого инсульта была оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения ≤3 баллов. Подробное описание процесса верификации случаев и ведения наблюдения представлено в разделе «Методы» в дополнительных данных on-line. Методология исследования Oxford Vascular Study была одобрена Оксфордширским Комитетом по этике исследований. Все пациенты дали информированное согласие.

Классификацию летальных исходов проводили путем изучения историй болезни и свидетельств смерти в офисах общей врачебной практики, участвующих в исследовании, при ослеплении относительно данных о содержании биомаркеров. Из центральных реестров получили списки специфических кодов летальных исходов по МКБ-10 (Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Причины развития летального исхода классифицировали как смерть от сосудистых причин и смерть от несосудистых причин. Смерть от сосудистых причин подразделили на смерть, связанную с инсультом, заболеваниями сердца и другими заболеваниями. Смерть от несосудистых причин стратифицировали на смерть, связанную с онкологическим заболеванием, смерть, связанную с поражением других систем (дыхательной, пищеварительной системы, развитием инфекции, метаболических нарушений), и смерть по различным причинам, включая нейрод...

С. Грейзенэггер, Г.К. Сегал, А.И. Бургесс, Д.Л. Пул, З. Мета, П.М. Ротвелл