Биомаркеры в кардиологии: липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), и сердечно-сосудистые заболевания

Аннотация. Цель обзора – рассмотреть липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), в качестве диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии. Результаты различных исследований свидетельствуют об огромном научном интересе к изучению NGAL при кардиоваскулярных заболеваниях. По одной из гипотез, он может служить маркером атеросклероза: это подтверждено рядом исследований, продемонстрировавших чрезмерную экспрессию NGAL в атеросклеротических бляшках в зонах с высокой протеолитической активностью. Также высказано предположение, что роль NGAL у пациентов с ишемической болезнью сердца связана с матриксной металлопротеиназой-9. В ряде исследований сообщается, что NGAL является маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сердечной недостаточностью.

ВВЕДЕНИЕ

В современном мире остается актуальным поиск и изучение новых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), служить лабораторным инструментом оценки эффективности терапии, прогностическим маркером возможных неблагоприятных клинических исходов и значимым критерием стратификации риска [1].

Несмотря на то что были идентифицированы многочисленные биомаркеры, их внедрение в клиническую практику до сих пор остается в значительной степени безуспешным. В то время как кардиоспецифические маркеры, включающие натрийуретические пептиды (НУП) и их предшественники (предсердный и мозговой НУП, ПНУП, ANP и BNP, proANP, proBNP и NT-proBNP) и высокочувствительные тропонины, широко применяются в клинической практике, необходимость использования других маркеров не имеет достаточной доказательной базы. В настоящее время только галектин-3 (Gal-3) и растворимый ST2 рецептор (sST2) – относительно новые биологические маркеры сердечной недостаточности (СН), которые включены в рекомендации Американской коллегии кардиологов (ACC) и Американской ассоциации сердца (AHA), но важность их применения в реальной клинической практике все еще требует подтверждения [2, 3].

Цель представленного обзора – рассмотреть липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), в качестве диагностического и прогностического маркера при сердечно-сосудистой патологии.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

В нашей статье представлен обзор актуальных публикаций. Анализ источников литературы проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct, рассматривались зарубежные и отечественные статьи. Поиск проводился по следующим ключевым словам: «биологические маркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL)», biological markers, cardiovascular disease, neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL). Наш обзор в основном включает описание исследований, выполненных за последние 10 лет. Также мы ссылаемся на отдельные основополагающие источники, написанные в более ранний период времени. Результаты различных исследований показывают, что существует огромный научный интерес к роли NGAL при кардиоваскулярной патологии.

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ NGAL

NGAL, также называемый липокалином-2, – представитель большой группы липокалинов, являющихся внеклеточными белками с множеством функций. Этот белок острой фазы представляет собой гликозилированный мономер простых белковых цепей массой 25 килодальтон (кДа). Первоначально NGAL был идентифицирован как протеин, выделенный из гранул нейтрофилов [4], и впоследствии было доказано, что он ковалентно связан с желатиназой нейтрофилов (ферментом матриксной металлопротеиназной группы – коллагеназой IV, 92 кДа, который содержится в нейтрофилах) [5]. Помимо экскреции активированными нейтрофилами, NGAL высвобождается в небольших концентрациях эпителиальными клетками, клетками почечных канальцев, а в случае воспаления или повреждения – и гепатоцитами [4]. NGAL также обнаружен в эндотелиальных клетках и макрофагах [4, 5]. Его высокие уровни идентифицированы в адипоцитах людей с ожирением [6].

Уровни NGAL зависят от пола, возраста и функции печени и коррелируют с воспалительными параметрами [5]. Было продемонстрировано, что он функционирует как воспалительный модулятор иммунной системы. Это подтверждается тем фактом, что NGAL способен связывать сидерофоры, уменьшая количество связанного с ними железа, доступного для бактерий, ингибируя рост бактерий, истощая внутриклеточные запасы железа [4, 5]. Во время эмбрионального развития NGAL принимает участие в эпителиальной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток и образовании клубочков, проксимальных канальцев, петли Генле, а также дистальных канальцев [7].

Экспрессия NGAL значительно увеличивается при повреждении эпителиальных клеток почек, толстой кишки, печени и легких. Вероятно, это опосредуется группой факторов транскрипции, обозначаемых как NF-κB, которые способны быстро активировать клетки после острого повреждения [8]. Образование NGAL часто индуцируется при ряде опухолей человека, таких как новообразования кишечника, аденокарцинома молочной железы и уротелиальные карциномы [9–11]. Повышенная экспрессия NGAL – предиктор плохого прогноза при раке [9].

NGAL И АТЕРОСКЛЕРОЗ

Было высказано предположение, что NGAL может быть маркером атеросклероза; это подтверждено рядом исследований, продемонстрировавших чрезмерную экспрессию этого биомаркера в атеросклеротических бляшках на участках с высокой протеолитической активностью [12–14]. Также было высказано предположение, что роль NGAL у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) связана с матриксной металлопротеиназой-9 (MMP-9) [15]. В ряде исследований сообщается, что NGAL служит маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СН.

Комплекс между NGAL и MMP-9 ингибирует деградацию MMP-9, тем самым увеличивая ее протеолитическую активность (р...

А.М. Алиева, Н.В. Теплова, Е.В. Резник, Р.К. Валиев, А.М. Рахаев, М.В. Кудаева, И.З. Ахматов, Р.А. Аракелян, И.Г. Никитин