Церебролизин и восстановление после инсульта (Cerebrolysin And Recovery after Stroke (CARS)): рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое клиническое исследование

30.03.2016
839

Department of Clinical Neurosciences, «Iuliu Hatieganu» University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca, Romania (D.F.M.); Max Planck Institute for Metabolism Research, Cologne, Germany (W.-D.H.); Department of Neurology, SHR Gesundheitszentrum Bad Wimpfen GmbH, Bad Wimpfen, Germany (V.H.); Department of Neurology, «Carol Davila» University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania (O.B.); Department of Neurology, «Grigore T. Popa» University of Medicine and Pharmacy, Iasi, Romania (C.D.P.); Department of Biometry and Clinical Research, IDV Data Analysis and Study Planning, Krailling, Germany (J.C.V., V.W.R.); Department of Clinical Research, EVER Neuro Pharma GmbH, Unterach, Austria (E.D., D.M., H.M.); Department of Neurology, Neurosurgery and Genetics, Russian National Research Medical University, Moscow City Hospital No. 8 for Neuropsychiatry, Moscow, Russia (A.G.); and «RoNeuro» Institute for Neurological Research and Diagnostic, Cluj-Napoca, Romania (D.F.M.).
Предпосылки и цель исследования. Целью данного исследования было изучение улучшения двигательной функции верхних конечностей на 90-й день у пациентов после инсульта, которые получали Церебролизин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Методы. Данное исследование представляло собой проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование в параллельных группах. Пациенты получали Церебролизин (30 мл/сут) или плацебо (физиологический раствор) один раз в сутки в течение 21 дня; лечение было начато через 24–72 часа от дебюта инсульта. В течение 21 дня пациенты также участвовали в стандартизированной программе реабилитации, которая была начата в течение 72 часов после инсульта. Первичной конечной точкой считали балл по Тесту оценки функции руки (ARAT) на 90-й день. Результаты. Размер эффекта по ARAT, который проводили на 90-й день и оценивали непараметрическими методами, выявил значительное превосходство препарата Церебролизин по сравнению с плацебо (оценка по критерию Манна–Уитни 0,71; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,63–0,79; р<0,0001). Размер многофакторного эффекта в отношении общего состояния, который оценивали по 12 различным шкалам, показал превосходство препарата Церебролизин от небольшого до умеренного (оценка по критерию Манна–Уитни 0,62; 95% ДИ 0,58–0,65; р<0,0001). Процент досрочного прекращения участия в исследовании составил менее 5% (3,8%). Терапия препаратом Церебролизин была безопасной и переносилась хорошо. Выводы. Церебролизин оказывает благоприятное влияние на функциональное и общее состояние и общий исход у пациентов в ранней реабилитации после инсульта. Его безопасность сопоставима с безопасностью плацебо, что указывает на положительное соотношение польза/риск. Так как данное исследование носило поисковый характер, размер выборки был относительно небольшим, полученные результаты следует подтвердить ­в крупномасштабном, рандомизированном клиническом исследовании. Регистрация клинического исследования. Ссылка: http://www.clinicaltrialsregister.eu. Идентификационный номер: 2007-000870-21. (Stroke. 2016;47:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.009416.).

Ишемический инсульт является второй по распространенности причиной смерти в мире и третьей по потере трудоспособности, скорректированной на годы жизни [1, 2]. Как бы там ни было, лечение инсульта до сих пор остается недостаточным и является успешным лишь в течение первых часов после приступа, если удается провести реперфузию ишемической области. Тромболизис, который достигается путем внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в течение 4,5 часа значимо снижает смертность или случаи инвалидизации в течение 3–6 месяцев, но положительный эффект от его введения исчезает через 4,5–6 часов после приступа [3]. Проведенные операции по реканализации закупоренных сосудов после данного временнóго окна с помощью внутриартериального введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена или механической тромбоэктомии улучшают реперфузию [4], и недавно было показано, что клинические исходы у тщательно отобранных пациентов улучшались [5–7]. Тем не менее число пациентов, которым может помочь данный метод реперфузионной терапии, невелико и, вероятно, составляет менее 20% от числа всех пациентов, перенесших инсульт, даже тех, которые проходят лечение в специализированных центрах [8, 9].

Таким образом, разработано много терапевтических стратегий, ориентированных на патофизиологический каскад, который начинается с ишемии и в конечном итоге приводит к необратимому повреждению тканей. Несмотря на положительные результаты, полученные при изучении инфарктов и функциональных исходов после экспериментально вызванной ишемии [10], эффективность нейропротективных препаратов в клинических исследованиях не была подтверждена [11–13]. Данная неудача переноса результатов экспериментальных исследований в клиническую практику могла возникнуть отчасти из-за неадекватных моделей на животных [14], а также из-за дизайна исследований с участием человека, в котором часто не учитывают ограниченные временны'е окна целевых этапов патофизиологического каскада или сложности биохимических и молекулярных механизмов, которые приводят к ишемическому повреждению головного мозга. Как следствие, терапия, направленная на коррекцию одного биохимического или молекулярного этапа патофизиологического каскада повреждения клеток при ишемии, не приводит к успеху при инсульте, что говорит о необходимости изучения мультитаргетной терапии, включающей лекарственные соединения, действующие на несколько связанных патофизиологических звеньев. Одним из таких мультимодальных соединений является Церебролизин, который представляет собой комплекс низкомолекулярных нейропептидов (12) и снижению смертности [28]. Терапию в ранее проведенных клинических исследованиях начинали во время острой фазы инсульта и обычно проводили в течение 10 дней. Прежде всего, оценивали нейропротекторные эффекты препарата Церебролизин, при этом его нейротрофическое и нейропластическое влияние на восстановление, которое было показано в экспериментах на животных, игнорировали [21, 23]. Не было проведено исследований эффективности при более длительном применении препарата [29, 30]. Целью данного исследования «Церебролизин и восстановление после инсульта (CARS)» было проанализировать эффективность и безопасность препарата Церебролизин в период восстановления после инсульта.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования и режим терапии

В настоящем проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании в параллельных группах сравнивали эффекты применения 30 мл препарата Церебролизин и плацебо во время ранней реабилитации после инсульта. Церебролизин разводили физиологическим раствором до общего объема 100 мл, и физиологический раствор (100 мл) применяли в качестве плацебо. Исследуемый препарат вводили один раз в сутки в течение 21 дня в виде внутривенной инфузии в течение 20 минут, начиная с 24–72 часа после начала инсульта. В предыдущих исследованиях использованные дозировки препарата находились в диапазоне от 10 до 50 мл/сут, а периоды терапии варьировалсь от 10 до 30 дней, при этом Церебролизин вводили путем инфузии один раз в сутки [15–28, 31].

Каждый пациент, включенный в данное исследование, также участвовал в сопутствующей стандартизированной программе реабилитации длительностью 21 день, которая начиналась через 48–72 часа после начала инсульта (5 дн/нед по 2 ч/сут). Данная программа состояла из массажа и пассивных и активных движений верхними и нижними конечностями. После выписки пациенты продолжали делать активные движения 2 раза по 15 минут 3 дня в неделю. Первичной конечной точкой исследования считали 90-й день. Визиты в рамках исследования проводили на 7-й, 14 и 21-й дни после начала терапии (исходный уровень) и на 42-й и 90-й дни после инсульта. Продолжительность исследования для каждого пациента составляла 90 дней. Исследование проводили в Румынии, Украине и Польше, зарегистрированный номер с помощью EudraCT (2007-000870-21).

Данное исследование одобрено комитетами по этике соответствующих организаций, и у всех пациентов было получено информированное согласие. Пациенты с дисфазией, которым было трудно понять информированное согласие, не были включены в исследование. Все процедуры исследования были проведены в соответствии с действующим законодательств...10>

Список литературы

  1. Murray C.J., Lopez A.D. Measuring the global burden of disease. N Engl J Med. 2013;369:448–457.
  2. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al.­ Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128.
  3. Wardlaw J.M., Murray V., Berge E., del Zoppo G.J. Thrombolysis for acute ischemic stroke, update August 2014. Stroke. 2014;45:e222–e225.
  4. Pierot L., Soize S., Benaissa A., Wakhloo A.K. Techniques ­for endovascular treatment of acute ischemic stroke: from intra-arterial fibrinolytics to stent-retrievers. Stroke. 2015;46:909–914.
  5. Berkhemer O.A., Fransen P.S., Beumer D., van den Berg L.A., Lingsma H.F., et al; MR CLEAN Investigators. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2015;372:11–20.
  6. Campbell B.C., Mitchell P.J., Kleinig T.J., Dewey H.M., Churilov L., et al; EXTEND-IA Investigators. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med. 2015;372:1009–1018.
  7. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Eesa M, Rempel JL, et al; ESCAPE Trial Investigators. Randomized assessment of rapid endovas-cular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med. 2015;372:1019–1030.
  8. Saver J.L., Smith E.E., Fonarow G.C., Reeves M.J., Zhao X., et al; GWTG- Stroke Steering Committee and Investigators. The «golden hour» and acute brain ischemia: presenting features and lytic therapy in >30,000 patients arriving within 60 minutes of stroke onset. Stroke. 2010;41:1431–1439.
  9. Zahuranec D.B., Majersik J.J. Percentage of acute stroke patients eligible for endovascular treatment. Neurology. 2012;79(13 Suppl. 1): S22–S25.
  10. O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A., Horky L.L., van der Worp B.H.,­ Howells D.W. 1,026 experimental treatments in acute stroke. ­Ann Neurol. 2006;59:467–477.
  11. Kaur H., Prakash A., Medhi B. Drug therapy in stroke: from preclinical ­to clinical studies. Pharmacology. 2013;92:324–334.
  12. Xu S.Y., Pan S.Y. The failure of animal models of neuroprotection ­in acute ischemic stroke to translate to clinical efficacy. Med Sci Monit Basic Res. 2013;19:37–45.
  13. Tymianski M. Novel approaches to neuroprotection trials in acute ischemic stroke. Stroke. 2013;44:2942–2950.
  14. Hossmann K.A. The two pathophysiologies of focal brain ischemia: implications for translational stroke research. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32:1310–1316.
  15. Masliah E., Diez-Tejedor E. The pharmacology of neurotrophic treatment with Cerebrolysin: brain protection and repair to counteract pathologies of acute and chronic neurological disorders. Drugs Today. 2012;48 (suppl A):3–24.
  16. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures ­of embryonic chick cortical neurons. J Neural Transm (Vienna). 2001;108:459–473.
  17. Zhang L., Chopp M., Meier D.H., Winter S., Wang L., Szalad A., et al. Sonic hedgehog signaling pathway mediates cerebrolysinimproved neurological function after stroke. Stroke. 2013;44:1965–1972.
  18. Gutmann B., Hutter-Paier B., Skofitsch G., Windisch M., Gmeinbauer R. In vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug cerebrolysin protects cultured chick cortical neurons from cell death. Neurotox Res. 2002;4:59–65.
  19. Darsalia V., Heldmann U., Lindvall O., Kokaia Z. Stroke-induced neurogenesis in aged brain. Stroke. 2005;36:1790–1795.
  20. Muresanu D.F., Buzoianu A., Florian S.I., von Wild T. Towards a roadmap in brain protection and recovery. J Cell Mol Med. 2012;16:2861–2871.
  21. Ren J., Sietsma D., Qiu S., Moessler H., Finklestein S.P. Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats. Restor Neurol Neurosci. 2007;25:25–31.
  22. Hanson L.R., Liu X.F., Ross T.M., Doppler E., Zimmermann-Meinzinj S., Moessler H., et al. Cerebrolysin reduces infarct volume in a rat model of focal cerebral ischemic damage. Am J Neuroprotect Neuroregen 2009;1:60–66.
  23. Zhang C., Chopp M., Cui Y., Wang L., Zhang R., Zhang L., et al. Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke. J Neurosci Res. 2010;88:3275–3281.
  24. Skvortsova V.I., Stakhovskaia L.V., Gubskii L.V., Shamalov N.A., Tikhonova I.V., Smychkov A.S. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of Cerebrolysin safety and efficacy in the treatment of acute ischemic stroke. Zh Nevropatol Psikhiatr im S S Korsakova. 2004;S11:51–55.
  25. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H.; Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm (Vienna). 2005;112:415–428.
  26. Ziganshina L.E., Abakumova T., Kuchaeva A. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2010;4:CD007026.
  27. Lang W., Stadler C.H., Poljakovic Z., Fleet D.; Lyse Study Group. ­ A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase (rt-PA) and Cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke. Int J Stroke. 2013;8:95–104.
  28. Heiss W.D., Brainin M., Bornstein N.M., Tuomilehto J., Hong Z., Cerebrolysin Acute Stroke Treatment in Asia (CASTA) Investigators. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke. 2012;43:630–636.
  29. Rogalewski A., Schneider A., Ringelstein E.B., Schabitz W.R. Toward a multimodal neuroprotective treatment of stroke. Stroke. 2006;37:1129–1136.
  30. Muresanu D.F. Neuromodulation with pleiotropic and multimodal drugs - future approaches to treatment of neurological disorders. Acta Neurochir Suppl. 2010;106:291–294.
  31. Stan A.D., Badior A., Birle C., Blesneag A.V., Opincariu I., Iancu M., et al. The influence of neurotrophic factors treatment on stroke volume. ­Ro J Neurol. 2013;3:124–129.
  32. Lyle R.C. A performance test for assessment of upper limb function in physical rehabilitation treatment and research. Int J Rehabil Res. 1981;4:483–492.
  33. Posteraro L., Formis A., Grassi E., Bighi M., Nati P., Proietti Bocchini C., et al. Quality of life and aphasia. Multicentric standardization ­of a questionnaire. Eura Medicophys. 2006;42:227–230.
  34. Goodglass H. and Kaplan E. The Assessment of Aphasia and Related Disorders. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lea & Febiger; 1983.
  35. D’Agostino R.B., Campbell M., Greenhouse J. The Mann-Whitney statistic: continuous use and discovery. Statist Med. 2006;25:541–542.
  36. Rothmann M.D., Wiens B.L., Chan I.S. Chapter 12.5: Ordinal data. In: Rothmann MD, Wiens BL, Chan IS, eds. Design and Analysis ­of Non-Inferiority Trials. Boca Raton, FL: Chapman & Hall/CRC; 2011: 353–356.
  37. Munzel U., Hauschke D. A nonparametric test for proving non-inferiority in clinical trials with ordered categorical data. Pharmaceut Statist. 2003;2:31–37.
  38. Kieser M., Friede T., Gondan M. Assessment of statistical significance and clinical relevance. Stat Med. 2013;32:1707–1719.
  39. Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. 2nd ed. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates; 1988.
  40. Colditz G.A., Miller J.N., Mosteller F. Measuring gain in the evaluation ­of medical technology. The probability of a better outcome. Int J Technol Assess Health Care. 1988;4:637–642.
  41. Whitehead J., Branson M., Todd S. A combined score test for binary and ordinal endpoints from clinical trials. Stat Med. 2010;29:521–532.
  42. Lu M., Tilley B.C.; NINDS t-PA Stroke Trial Study Group. Use of odds ratio or relative risk to measure a treatment effect in clinical trials ­with multiple correlated binary outcomes: data from the NINDS t-PA stroke trial. Stat Med. 2001;20:1891–1901.
  43. Tilley B.C., Marler J., Geller N.L., Lu M., Legler J., Brott T., et al. Use ­of a global test for multiple outcomes in stroke trials with application ­to the National Institute of Neurological Disorders and Stroke t-PA Stroke Trial. Stroke. 1996;27:2136–2142.
  44. Wei L.J., Lachin J.M. Two-sample asymptotically distribution-free tests for incomplete multivariate observations. J Am Stat Assoc. 1984;79:653–661.
  45. Lachin J.M. Some large-sample distribution-free estimators and tests for multivariate partially incomplete data from two populations. ­Stat Med. 1992;11:1151–1170.
  46. Tamhane A., Dmitrienko A. Analysis of multiple endpoints in clinical trials. In: Dmitrienko A., Tamhane A.C., Bretz F., eds. Multiple Testing Problems in Pharmaceutical Statistics. Boca Raton, FL: Chapman & Hall/CRC; 2009:131–163.
  47. Chang B.S., Lowenstein D.H.; Quality Standards Subcommittee ­of the American Academy of Neurology. Practice parameter: antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2003;60:10–16.
  48. Biester K., Lange S., Kaiser T., Potthast R. High dropout rates in trials included in Cochrane reviews. Paper Presented at: XIV Cochrane Colloquium. Dublin, Ireland; 2006.
  49. Higgins J.P., Altman D.G., Sterne J.A. Chapter 8: Assessing risk ­of bias in included studies. In: Higgins JP, Green S, eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0
  50. Bernhardt J., Dewey H., Thrift A., Collier J., Donnan G. A very early rehabilitation trial for stroke (AVERT): phase II safety and feasibility. Stroke. 2008;39:390–396.
  51. Cumming T.B., Thrift A.G., Collier J.M., Churilov L., Dewey H.M., Donnan G.A., et al. Very early mobilization after stroke fast-tracks return ­to walking: further results from the phase II AVERT randomized controlled trial. Stroke. 2011;42:153–158.
  52. Craig L.E., Bernhardt J., Langhorne P., Wu O. Early mobilization after stroke: an example of an individual patient data meta-analysis of a complex intervention. Stroke. 2010;41:2632–2636.
  53. Sundseth A., Thommessen B., R0nning O.M. Outcome after mobilization within 24 hours of acute stroke: a randomized controlled trial. Stroke. 2012;43:2389–2394.
  54. Diserens K., Moreira T., Hirt L., Faouzi M., Grujic J., Bieler G., et al. Early mobilization out of bed after ischaemic stroke reduces severe complications but not cerebral blood flow: a randomized controlled pilot trial. Clin Rehabil. 2012;26:451–459.
  55. 55. Bernhardt J., Thuy M.N., Collier J.M., Legg L.A. Very early versus delayed mobilisation after stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2009;21:CD006187.
  56. Kwakkel G., van Peppen R., Wagenaar R.C., Wood Dauphinee S., Richards C., Ashburn A., et al. Effects of augmented exercise therapy time after stroke: a meta-analysis. Stroke. 2004;35:2529–2539.
  57. Hsieh C.L., Hsueh I.P., Chiang F.M., Lin P.H. Inter-rater reliability and validity of the action research arm test in stroke patients. Age Ageing. 1998;27:107–113.
  58. Platz T., Pinkowski C., van Wijck F., Kim I.H., di Bella P., Johnson G. Reliability and validity of arm function assessment with standardized guidelines for the Fugl-Meyer Test, Action Research Arm Test and Box and Block Test: a multicentre study. Clin Rehabil. 2005;19:404–411.
  59. Yozbatiran N., Der-Yeghiaian L., Cramer S.C. A standardized approach to performing the action research arm test. Neurorehabil Neural Repair. 2008;22:78–90.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь