Церебролизин и восстановление после инсульта (Cerebrolysin And Recovery after Stroke (CARS)): рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое клиническое исследование

Предпосылки и цель исследования. Целью данного исследования было изучение улучшения двигательной функции верхних конечностей на 90-й день у пациентов после инсульта, которые получали Церебролизин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Методы. Данное исследование представляло собой проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование в параллельных группах. Пациенты получали Церебролизин (30 мл/сут) или плацебо (физиологический раствор) один раз в сутки в течение 21 дня; лечение было начато через 24–72 часа от дебюта инсульта. В течение 21 дня пациенты также участвовали в стандартизированной программе реабилитации, которая была начата в течение 72 часов после инсульта. Первичной конечной точкой считали балл по Тесту оценки функции руки (ARAT) на 90-й день. Результаты. Размер эффекта по ARAT, который проводили на 90-й день и оценивали непараметрическими методами, выявил значительное превосходство препарата Церебролизин по сравнению с плацебо (оценка по критерию Манна–Уитни 0,71; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,63–0,79; р<0,0001). Размер многофакторного эффекта в отношении общего состояния, который оценивали по 12 различным шкалам, показал превосходство препарата Церебролизин от небольшого до умеренного (оценка по критерию Манна–Уитни 0,62; 95% ДИ 0,58–0,65; р<0,0001). Процент досрочного прекращения участия в исследовании составил менее 5% (3,8%). Терапия препаратом Церебролизин была безопасной и переносилась хорошо. Выводы. Церебролизин оказывает благоприятное влияние на функциональное и общее состояние и общий исход у пациентов в ранней реабилитации после инсульта. Его безопасность сопоставима с безопасностью плацебо, что указывает на положительное соотношение польза/риск. Так как данное исследование носило поисковый характер, размер выборки был относительно небольшим, полученные результаты следует подтвердить ­в крупномасштабном, рандомизированном клиническом исследовании. Регистрация клинического исследования. Ссылка: http://www.clinicaltrialsregister.eu. Идентификационный номер: 2007-000870-21. (Stroke. 2016;47:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.009416.).

Ишемический инсульт является второй по распространенности причиной смерти в мире и третьей по потере трудоспособности, скорректированной на годы жизни [1, 2]. Как бы там ни было, лечение инсульта до сих пор остается недостаточным и является успешным лишь в течение первых часов после приступа, если удается провести реперфузию ишемической области. Тромболизис, который достигается путем внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в течение 4,5 часа значимо снижает смертность или случаи инвалидизации в течение 3–6 месяцев, но положительный эффект от его введения исчезает через 4,5–6 часов после приступа [3]. Проведенные операции по реканализации закупоренных сосудов после данного временнóго окна с помощью внутриартериального введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена или механической тромбоэктомии улучшают реперфузию [4], и недавно было показано, что клинические исходы у тщательно отобранных пациентов улучшались [5–7]. Тем не менее число пациентов, которым может помочь данный метод реперфузионной терапии, невелико и, вероятно, составляет менее 20% от числа всех пациентов, перенесших инсульт, даже тех, которые проходят лечение в специализированных центрах [8, 9].

Таким образом, разработано много терапевтических стратегий, ориентированных на патофизиологический каскад, который начинается с ишемии и в конечном итоге приводит к необратимому повреждению тканей. Несмотря на положительные результаты, полученные при изучении инфарктов и функциональных исходов после экспериментально вызванной ишемии [10], эффективность нейропротективных препаратов в клинических исследованиях не была подтверждена [11–13]. Данная неудача переноса результатов экспериментальных исследований в клиническую практику могла возникнуть отчасти из-за неадекватных моделей на животных [14], а также из-за дизайна исследований с участием человека, в котором часто не учитывают ограниченные временны'е окна целевых этапов патофизиологического каскада или сложности биохимических и молекулярных механизмов, которые приводят к ишемическому повреждению головного мозга. Как следствие, терапия, направленная на коррекцию одного биохимического или молекулярного этапа патофизиологического каскада повреждения клеток при ишемии, не приводит к успеху при инсульте, что говорит о необходимости изучения мультитаргетной терапии, включающей лекарственные соединения, действующие на несколько связанных патофизиологических звеньев. Одним из таких мультимодальных соединений является Церебролизин, который представляет собой комплекс низкомолекулярных нейропептидов (<10 кДа) и свободных аминокислот, получаемых из головного мозга свиньи с помощью стандартизированного производственного процесса. Было показано, что Церебролизин обладает нейропротекторными свойствами: эффективен против эксайтотоксичности, подавляет образование свободных радикалов, активацию микроглии/нейровоспаление и активацию калпаина/апоптоз, и, кроме того, было продемонстрировано, что он проявляет нейротрофическую активность: способствует спраутингу нейронов, повышает выживаемость клеток и стимулирует нейрогенез [15–19]. Данный терапевтический подход оказался успешным в экспериментальных моделях окклюзии среднемозговой артерии, приводя к снижению объема инфаркта и улучшению функционального восстановлении [20–23]. В моделях на животных наблюдалось улучшение неврологического исхода, даже если введение препарата Церебролизин начинали в подострых фазах инсульта, т.е. не позднее 48 часов после появления симптомов [21–23]. Таким образом, нейропластические эффекты, способствующие восстановлению данного вещества, предоставляют значительно более широкое окно для клинических исследований, чем предполагалось для нейропротективной терапии. Церебролизин изучали в нескольких клинических исследованиях острой фазы после ишемического инсульта [24–27], однако в данных исследованиях выборки были небольшого размера, преимущественно включавшие от 50 до 200 рандомизированных пациентов. Основываясь на данных более крупно­масштабного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, был проведен ретроспективный анализ в подгруппах (n=252), который выявил тенденцию к улучшению состояния у пациентов с более тяжелым инсультом в группе препарата Церебролизин (Шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США [NIHSS]>12) и снижению смертности [28]. Терапию в ранее проведенных клинических исследованиях начинали во время острой фазы инсульта и обычно проводили в течение 10 дней. Прежде всего, оценивали нейропротекторные эффекты препарата Церебролизин, при этом его нейротрофическое и нейропластическое влияние на восстановление, которое было показано в экспериментах на животных, игнорировали [21, 23]. Не было проведено исследований эффективности при более длительном применении препарата [29, 30]. Целью данного исследования «Церебролизин и восстановление после инсульта (CARS)» было проанализировать эффективность и безопасность препарата Церебролизин в период восстановления после инсульта.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования и режим терапии

В настоящем проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании в параллельных группах сравнивали эффекты применения 30 мл препарата Церебролизин и плацебо во время ранней реабилитации после инсульта. Церебролизин разводили физиологическим раствором до общего объема 100 мл, и физиологический раствор (100 мл) применяли в качестве плацебо. Исследуемый препарат вводили один раз в сутки в течение 21 дня в виде внутривенной инфузии в течение 20 минут, начиная с 24–72 часа после начала инсульта. В предыдущих исследованиях использованные дозировки препарата находились в диапазоне от 10 до 50 мл/сут, а периоды терапии варьировалсь от 10 до 30 дней, при этом Церебролизин вводили путем инфузии один раз в сутки [15–28, 31].

Каждый пациент, включенный в данное исследование, также участвовал в сопутствующей стандартизированной программе реабилитации длительностью 21 день, которая начиналась через 48–72 часа после начала инсульта (5 дн/нед по 2 ч/сут). Данная программа состояла из массажа и пассивных и активных движений верхними и нижними конечностями. После выписки пациенты продолжали делать активные движения 2 раза по 15 минут 3 дня в неделю. Первичной конечной точкой исследования считали 90-й день. Визиты в рамках исследования проводили на 7-й, 14 и 21-й дни после начала терапии (исходный уровень) и на 42-й и 90-й дни после инсульта. Продолжительность исследования для каждого пациента составляла 90 дней. Исследование проводили в Румынии, Украине и Польше, зарегистрированный номер с помощью EudraCT (2007-000870-21).

Данное исследование одобрено комитетами по этике соответствующих организаций, и у всех пациентов было получено информированное согласие. Пациенты с дисфазией, которым было трудно понять информированное согласие, не были включены в исследование. Все процедуры исследования были проведены в соответствии с действующим законодательством и руководствами, Надлежащей клинической практикой и этическими стандартами.

Критерии включения и исключения. В данное исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 80 лет. Включали только случаи ишемических супратенториальных инсультов (которые были подтверждены с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии) объемом более 4 см3. У пациентов, включенных в исследование, до инсульта не наблюдалось значимых нарушений (балл до инсульта по модифицированной шкале Рэнкина [mRS] составлял 0–1), в течение предыдущих 3 месяцев они не переносили инсульт, балл Теста оценки функции руки [32] (ARAT) составлял менее 50 (оценка в диапазоне от 0 [функциональная активность отсутствует] до 57 [нарушения отсутствуют]), а балл по коммуникационной шкале Гудгласса и Каплана [33, 34] составлял более 2 (из расчета от 0 [тяжелая афазия] до 5 [минимальная афазия]).

Пациентов исключали из исследования по следующим причинам: прогрессирующий или нестабильный инсульт; наличие в анамнезе или во время исследования активного неврологического или психического заболевания; значимая...10>

Д.Ф. Муресану, В.-Д. Хеисс, В. Хоемберг, О. Бадженару, ­ К.Д. Попеску, Дж.К. Вестер, В.У. Ральфс, Е. Допплер, Д. Мейер, Г. Моесслер, А. Гехт