Cхемы антиретровирусной терапии, содержащие ингибитор протеазы ВИЧ саквинавир

В статье представлены результаты российских и международных клинических исследований схем антиретровирусной терапии (АРТ), включавших ИП ВИЧ саквинавир, усиленный ритонавиром (SQV/r). Эффективность и безопасность SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки убедительно продемонстрирована результатами как рандомизированных исследований (GEMINI), так и данными, полученными в условиях реальной клинической практики (RAINBOW), в том числе и у пациентов особых групп (беременные женщины, больные хроническими вирусными гепатитами). Изучение фармакокинетики препарата показало, что женщинам в III триместре беременности и больным с выраженным фиброзом печени не следует изменять суточную дозу SQV/r. При использовании схем АРТ, включавших SQV/r, отмечено благоприятное воздействие терапии на показатели обмена липидов, что позволило рекомендовать изменение текущей эффективной схемы АРТ с заменой используемого ИП на SQV/r, в первую очередь у больных с высокими (3–4-й степени токсичности) уровнями триглицеридов и общего холестерина.

Cхемы так называемой высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для лечения больных ВИЧ-инфекцией широко используют уже около 20 лет. Применение таких схем стало возможно после регистрации первых препаратов из группы ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ в 1995–1996 гг. (препарат саквинавир был одобрен FDA к применению 06.12.1995). Как правило, в то время схема ВААРТ включала 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 ИП ВИЧ. Одна из первых схем, которую испытывали в России, включала отечественный препарат азидотимидин (ZDV), еще 1 НИОТ (зальцитабин) и ИП ВИЧ саквинавир (SQV) [1]. Это было первое в России исследование антиретровирусной терапии (АРТ), полностью соответствовавшее требованиям качественной клинической практики. Об эффективности лечения свидетельствовало отсутствие клинических признаков прогрессирования заболевания, снижение уровня РНК ВИЧ ниже порога определения (< 400 копий/мл) почти у 50% пациентов и увеличение количества CD4+-лимфоцитов на 110–120 клеток/мкл к четвертому месяцу терапии [1]. В 1996–1997 гг. SQV выпускался в виде твердых капсул. С 1997 г. начали выпуск SQV в виде мягких желатиновых капсул, что в значительной степени повысило его эффективность.

Начиная с 2000-х годов широкое распространение получили терапевтические схемы, содержащие 2 ИП, одним из которых был ритонавир (RTV). Добавление RTV в маленькой дозе (100 мг 1 или 2 раза в день) к другому ИП [SQV, лопинавир (LPV), дарунавир (DRV), атазанавир (ATV), фосампренавир (FPV)] позволяло значительно повысить концентрацию последнего в крови и приводило к уменьшению его суточной дозы и кратности приема. Так, если препарат SQV в виде мягких желатиновых капсул назначали 3 раза в сутки в дозе 1200 мг (3600 мг в сутки – 18 капсул), то добавление 2 капсул RTV позволяло уменьшить дозу SQV до 1000 мг 2 раза в сутки (2000 мг в сутки – 10 капсул). Применение DRV или FPV в сочетании с RTV способствовало однократному приему препаратов в сутки. Первым комбинированным ИП, включающим LPV и SQV, был препарат калетра (LPV/r), который выпускали сначала в капсулах (133 мг LPV и 33 мг RTV), а затем в виде таблеток (200/50 мг соответственно).

В 2002 г. в Федеральном центре по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора было проведено исследование схемы, включающей 2 НИОТ [отечественный препарат фосфазид (Ф-АЗТ) и препарат диданозин (ddI)] и ИП ВИЧ SQV, усиленный RTV, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ [2]. Комбинированная терапия препаратами SQV/r + Ф-АЗТ + ddI была эффективной, поскольку через 24 недели лечения уровень РНК ВИЧ снизился на 2,01 log10 (по медиане), а у 63% больных – ниже уровня определения тест-системой (< 400 копий/мл). Медиана количества CD4+-лимфоцитов увеличилась на 220 клеток/мкл, что привело к существенному повышению иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/8-лимфоцитов). Схема АРТ, включавшая Ф-АЗТ + ddI + SQV/r, была безопасной. Большинство нежелательных явлений (НЯ) были со стороны желудочно-кишечного тракта, имели легкую степень выраженности и транзиторный характер. Повышение уровней АсАТ или АлАТ регистрировали лишь у пациентов, имевших в анамнезе хронические гепатиты В или С. Также не было обнаружено влияния данной схемы АРТ на показатели липидного обмена [2].

В середине 2000-х годов препарат SQV вместо мягких желатиновых капсул начали выпускать в виде таблеток по 500 мг (одобрено FDA к применению в декабре 2004 г.). Препарат рекомендуют принимать в составе схемы АРТ в дозе 1000 мг (2 таблетки) в сочетании с RTV (100 мг) 2 раза в день вместе с приемом пищи.

Исследование GEMINI – крупное многоцентровое рандомизированное открытое исследование IIIb-фазы, в котором было проведено сравнение эффективности и безопасности схем АРТ, включавших ИП (SQV и LPV), усиленные RTV (ИП/r) [3]. 337 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ, были рандомизированы на 2 группы. 1-ю группу составили 167 больных, получавших SQV/r, 2-ю – 170 пациентов, получавших LPV/r. Помимо ИП пациенты обеих групп получали 2 препарата из группы НИОТ – тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC). Критериями включения в исследование были количество CD4+-лимфоцитов (≤ 350 клеток/мкл) и уровень РНК ВИЧ (> 10 000 копий/мл).

Через 48 недель терапии у 64,7 и 63,5% пациентов обеих групп уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл, а у 73% – < 400 копий/мл. Прирост количества CD4+-лимфоцитов (по медиане) составил 178 клеток/мкл у больных 1-й группы и 204 клетки/мкл у пациентов 2-й группы (р = 0,33). Таким образом была показана сопоставимая эффективность схем АРТ, включавших 2 НИОТ и ИП/r (SQV или LPV) [3].

Частота развития НЯ, обусловленных терапией, также была сопоставима у пациентов обеих групп. Вместе с тем у больных, получавших SQV, частота НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта была несколько меньше (17 и 27% соответственно). При оценке изменений показателей обмена липидов крови было показано, что у пациентов 1-й группы повышение медианы уровня триглицеридов (ТГ) крови было менее выражено (14 и 55 мг/дл; р = 0,0022). Изменения других показателей обмена липидов (общий холестерин – ОХ; липопротеиды высокой и низкой плотности) у пациентов обеих групп существенно не различались.

В исследовании RAINBOW изучали эффективность терапии SQV/r в условиях реальной клинической практики у 284 больных ВИЧ-инфекцией. 175 пациентов ранее АРТ не получали (1-я группа), а 109 больных уже получали схемы АРТ, не содержащие ИП (2-я группа) [4].

Через 96 недель терапии соответственно у 6 и 70,6% больных уровень РНК ВИЧ был < 400 копий/мл (ITT-анализ, учитывающий всех включенных в исследование больных). При оценке эффективности терапии при помощи ОТ-анализа, учитывающего только больных, завершивших исследование, доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ была существенно больше – 96,6 и 90,8% соответственно. Применение тест-систем с порогом чувствительности 50 копий/мл РНК ВИЧ позволило выявить неопределяемый уровень репликации соответственно у 61,1 и 56,9% (ITT-анализ) и у 84,0 и 75,2% (ОТ-анализ) больных. У пациентов 1-й группы через 96 недель лечения прирост количества CD4+-лимфоцитов (по медиане) составил 263 клетки/мкл, а у больных 2-й группы – 181 клетку/мкл (р < 0,0001 с исходными данными для пациентов обеих групп).

Переносимость схем АРТ была неплохой, поскольку только 2,5% больных прервали лечение из-за развития НЯ. Не было выявлено клинически значимого повышения уровней аминотр...

>>

Кравченко А.В.