Терапия №1 / 2024

Что мы знаем о подагре сегодня

7 марта 2024

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», г. Москва

Аннотация. Подагра – хроническое аутовоспалительное заболевание, развивающееся у лиц с гиперурикемией (ГУ) и обусловленное воспалением в местах отложения кристаллов уратов. Среди причин развития ГУ и подагры, помимо особенностей питания, выделяют генетически детерминированные нарушения работы уратных транспортеров в почках и кишечнике. Генез острого подагрического артрита связан с двухэтапной активацией NLRP3-инфламмасомы, индуцирующей синтез активного интерлейкина 1β, что клинически проявляется острой, мучительной болью в периферических суставах. Наряду с особенностями клинической картины важное значение в ранней диагностике подагры имеют методы лучевой диагностики. Основная цель терапии – стойкое поддержание сывороточного уровня мочевой кислоты в крови, достигаемое регулярным приемом уратснижающих препаратов (аллопуринола, фебуксостата), которые следует в первые месяцы лечения принимать совместно с низкими дозами колхицина, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикоидов.

ВВЕДЕНИЕ

Подагра – системное аутовоспалительное заболевание, характеризующееся отложением в тканях кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гипер­урикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. Именно ГУ – наиболее важный фактор риска развития подагры: ей соответствует сывороточный уровень мочевой кислоты (МК) > 360 мкмоль/л, или > 6 мг/дл (т. е. выше порога насыщения, за которым в крови при температуре 35 °C происходит кристаллизация уратов) [2]. Классическим клиническим проявлением подагры выступает острый приступ артрита, который опосредован иммунным ответом, инициируемым кристаллами МУН.

«Золотым стандартом» диагностики подагры общепризнана поляризационная микроскопия синовиальной жидкости, позволяющая визуализировать кристаллы МУН, важными инструментальными методами – сонография суставов и двухэнергетическая компьютерная томография (ДЭКТ) [3]. Главной целью лечения заболевания служит достижение и длительное поддержание целевого уровня МК в крови (<360 мкмоль/л): это препятствует образованию новых и приводит к растворению уже имеющихся кристаллов МУН, тем самым предотвращая возможность развития приступов артрита.

ПАТОГЕНЕЗ

С современных позиций подагру следует рассматривать не как болезнь острого приступа, а как хроническое прогрессирующее заболевание и один из неблагоприятных исходов ГУ. Условно в развитии и течении подагры выделяют 4 последовательные стадии:

  • ГУ;
  • ГУ с депонированием кристаллов МУН (без приступов артрита!);
  • клинические проявления подагры (дебют заболевания, как правило, в форме острого артрита);
  • хроническая тофусная подагра (в случае непрерывной прогрессии заболевания при неадекватной терапии или ее отсутствии) [4].

Таким образом, бессимптомная ГУ и подагра не тождественные друг другу понятия, и к последней относят только тех пациентов, у которых был хотя бы один острый приступ артрита, характерный для заболевания [5].

При этом ГУ – непреложный, но не единственный фактор риска развития подагры, так как в большинстве случаев даже при длительном повышении уровня МК > 360 мкмоль/л (>6 мг/дл) заболевание не развивается (за 15 лет наблюдения – менее чем у 1 из 11 пациентов с исходно бессимптомной ГУ) [6]. В качестве «промежуточного звена» между ГУ и подагрой рассматривают ГУ с наличием кристаллов МУН, которые обнаруживают как минимум у каждого четвертого пациента с бессимптомной ГУ [7]. Помимо повышенной концентрации МК, вероятность кристаллизации уратов в биологической жидкости увеличивают низкие температуры (одна из причин того, почему вероятность развития артрита в 1-м плюснефаланговом суставе и суставах стоп в целом выше, чем в иных), рН в пределах 7–8, высокая концентрация ионов натрия, глюкозамингликаны, белки, липополисахариды, волокна коллагена, различные антитела [8].

Сформировавшиеся кристаллы МУН могут взаимодействовать с рецепторами клеточных мембран и фагоцитироваться, что служит пусковым механизмом острого приступа артрита, хотя даже наличие «молчащих» кристаллов связано с наличием вялотекущего микрокристаллического воспаления.

Механизмом, определяющим специфичность подагрического воспаления, является активация инфламмасомы в «иммунных» клетках (нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, тучных клетках), включающая два этапа – неспецифическую «пред­активацию» (priming – сигнал 1) и активацию (сигнал 2). Первый сигнал приводит к стимуляции фактора транскрипции NF-κB путем активации мембранных рецепторов Толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors – TLR) 2 и 4, экспрессирующихся на моноцитах и макрофагах. NF-κB контролирует экспрессию компонентов, необходимых для сборки NLRP3-инфламмасомы, регулирующей образование «провоспалительных» белков-предшественников (проинтерлейкина 1 и проинтерлейкина 18, служащих субстратом для действия «воспалительной» каспазы-1) [9]. Сигнал 1 не является специфичным и недостаточен для полноценного «запуска» инфламмасома-зависимого воспаления. TLR регулируют подагрическое воспаление за счет распознавания широкого спектра лигандов, предактивирующих моноциты/макрофаги в отношении образования проинтерлейкина 1 (про-ИЛ-1). К ним относят S100F8, S100A9, длинные цепи свободных жирных кислот (при приеме пищи и алкоголя), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), анафилотоксин С5а, вакцины, кишечную микробиоту и др. [10–13].

Собственно кристаллы МУН активируют вторую сигнальную систему, вызывая сборку NLRP3 инфламмасомы и активацию каспазы-1, которая протеолизирует про-ИЛ-1β до интерлейкина 1β (ИЛ-1β). Последний взаимодействует с рецептором ИЛ-1β, инициируя процесс привлечения иммунных клеток (преимущественно нейтрофилов) к местам образования кристаллов МУН и синтез нейтрофилами множества провоспалительных цитокинов, что клинически проявляется в виде приступа подагры [9]. Поскольку указанный процесс двухэтапный, кристаллы МУН не обязательно приводят к острому воспалению (приступу артрита) и длительно могут быть интактными.

Интересен и процесс самокупирования приступа артрита при подагре. В нем основную роль играют те же иммунные клетки, что и в развитии острого воспаления. Процесс связан с формированием разрушенными нейтрофилами так называемых нейтрофильных ловушек, ингибирующих действие провоспалительных цитокинов, активацией ...

360>
М.С. Елисеев
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.