Цирроз печени HCV-этиологии: современные возможности безинтерфероновой терапии

26.02.2016
880

(1) ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы; (2) ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; (3) МГУ им. М.И. Ломоносова, Москва

Представлены результаты исследования комбинированной терапии противовирусными препаратами прямого действия по следующей схеме: даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки+асунапревир 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель с участием 29 больных циррозом печени с 1b генотипом HCV. Показано, что применение безинтерфероновой комбинации асунапревир+даклатасвир позволяет рассматривать ее в качестве эффективной и безопасной схемы выбора у пациентов с циррозом печени HCV-этиологии.

Введение

HCV (Hepatitis C Virus)-инфекция остается одной из ведущих причин цирроза и рака печени во всем мире. Распространенность значительно варьирует в зависимости от региона: от 0,01% в Европе до 6,5% в странах Африки. По данным различных источников, в России число больных хроническим гепатитом С (ХГС) составляет от 2 до 5 млн человек, однако истинные цифры неизвестны [1].

Согласно современным представлениям, все больные ХГС должны рассматриваться в качестве кандидатов на противовирусную терапию (ПВТ).

К приоритетной группе относятся пациенты с выраженным фиброзом и циррозом печени – ЦП [2].

До 2011 г. единственной схемой лечения ХГС была комбинация пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) с рибавирином. Однако, недостаточно высокая эффективность данной схемы (частота устойчивого вирусологического ответа – УВО – от 40% для 1-го до 80% для 2-го, 3-го генотипов) и большое количество нежелательных явлений (НЯ) привели к активному поиску альтернативных противовирусных препаратов [3].

Благодаря достижениям молекулярной биологии были расшифрованы основные этапы жизненного цикла HCV и идентифицированы основные белки-ферменты, регулирующие его внутриклеточную репликацию. Геном вируса гепатита С представляет собой РНК, в составе которой имеются регионы, кодирующие неструктурные белки вируса, обеспечивающие основные процессы его жизнедеятельности. Так, определенная область генома кодирует фермент NS3/4A-протеазу, осуществляющую расщепление длинной белковой цепочки, NS5B-полимеразу, отвечающую за репликацию вирусной РНК, и NS5A – основной белок комплекса репликации. Именно эти белки являются мишенями для противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения ХГС. В 2011 г. были внедрены в широкую клиническую практику первые ингибиторы протеазы NS3 телапревир и боцепревир, которые использовались в тройной схеме с ПЭГ-ИФН и рибавирином. Они значительно повысили эффективность ПВТ, что было отмечено как в зарубежных, так и в российских исследованиях [3, 4]. Однако ввиду высокой частоты развития НЯ и относительного неудобства применения (прием от 6 до 12 таблеток в сутки) они вскоре стали вытесняться новым представителем группы ингибиторов протеазы – симепревиром. Основным недостатком ингибиторов протеазы была необходимость их использования совместно с ПЭГ-ИФН и рибавирином, что связано с высоким риском развития НЯ и противопоказано при различных сопутствующих, в т.ч. аутоиммунных, заболеваниях и декомпенсированном поражении печени.

Внедрение в клиническую практику новых ПППД (ингибиторов NS5A-белка и NS5B-полимеразы) позволило создать новые эффективные комбинации лечения без использования интерферона, которым в последние годы отдается предпочтение, особенно при ЦП. В настоящее время, согласно рекомендациям EASL по лечению хронического гепатита С при компенсированном поражении печени (ЦП класса А по Child–Turcotte–Pugh), возможно использование следующих комбинаций: софосбувир (ингибитор полимеразы NS5B)+рибавирин для 2-го генотипа, софосбувир+ледипасвир (ингибитор комплекса репликации NS5А) для 1-го, 4, 5, 6-го генотипов, паритапревир (ингибитор NS3) в сочетании с фармакокинетическим усилителем ритонавиром+омбитасвир (ингибитор NS5А)+дасабувир (ингибитор NS5B) (оригинальное торговое название – Викейра Пак, зарегистрирован в РФ) в сочетании с рибавирином для 1-го генотипа, софосбувир+даклатасвир с или без рибавирина (ингибитор NS5A) для всех генотипов HCV [2].

При декомпенсированном ЦП (классы В и С по Child–Turcotte–Pugh) могут применяться комбинации препаратов софосбувир+рибавирин для 2-го генотипа, софосбувир+ледипасвир для 1-го, 4, 5, 6-го генотипов, и софосбувир+даклатасвир для 1–6-го генотипов HCV, возможно в комбинации с рибавирином [2].

В 2015 г. в РФ для лечения ХГС 1b-генотипа зарегистрирована комбинация ингибитора NS5A-белка вируса гепатита С даклатасвира и ингибитора протеазы NS3/4A асунапревира.

Даклатасвир (оригинальное торговое название – Даклинза) – противовирусный препарат прямого действия, ингибирующий NS5А-белок вируса гепатита С. Препарат обладает пангенотипичной активностью, исследован на более чем 13 тыс. пациентов, отличается хорошей безопасностью и переносимостью, одобрен к применению в Европе, США, многих странах Латинской Америки, Азии, в т.ч. в Японии, с 2015 г. разрешен к применению и в РФ.

Асунапревир (Сунвепра)– ингибитор NS3/4А-протеазы, активен при 1-м, 4, 5, 6-м генотипах. Обладает хорошим профилем безопасности, применяется в комбинации с даклатасвиром, однако ввиду особенностей фармакокинетики противопоказан к применению у пациентов при ЦП класса В–С по Child–Turcotte–Pugh.

Исходные характеристики пациентов

В обзор включены данные по терапии 29 больных на стадии ЦП с 1b-генотипом HCV, включенных в программу раннего доступа (лечение пациентов по жизненным показаниям) (табл. 1). Предшествующий неудачный опыт противовирусной терапии с применением ПЭГ-ИФН и рибавирина имели 13 (44%) больных. Выборка пациентов была в равной степени представлена мужчинами и женщинами, средний возраст – 47,6 года, длительность инфицирования составила более 10 лет в 89% случаев. Средний показатель индекса массы тела (ИМТ) — 28,4 кг/м². Наличие HCV было выявлено методом ПЦР (качественный и количественный), высокая степень репликации (более 800 тыс. МЕ/мл) выявлена у 95% больных. Степень фиброза у всех больных определена неинвазивным путем – непрямой эластометрией (FibroScan). В 30% случаев дополнительно была проведена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием ткани печени. ЦП устанавливали на основании совокупности клинических, лабораторных, инструментальных методов, а также морфологического исследования печени. Обязательным критерием включения пациентов в группу наблюдения было наличие ЦП на стадии компенсации (класс А по Child–Turcotte–Pugh).

На момент начала терапии основным клиническим синдромом был астенический; гиперспленизм отмечен в 89% случаев, что проявлялось тромбоцитопенией разной степени выраженности. У 4 пациентов с HCV-ассоциированной системной криоглобулинемией наблюдалась геморрагическая сыпь как проявление криоглобулинемического васкулита, которая регрессировала на фоне терапии. Гепатомегалия была выявлена у 70%. Исходные показатели активности трансаминаз были следующими: аланинаминотрансфераза – 90±7,5 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза – 75±7,4 ЕД/л.

Следует отметить, что 17 из 29 (58,6%) пациентов имели сопутствующую патологию: 7 – сахарный диабет, 2 – В-клеточную лимфому, 1 – перекрестный синдром с аутоиммунным гепатитом, 1 – IgA-гломерулонефрит в сочетании с диабетической нефропатией и у 4 наблюдались проявления HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита.

Больные получали комбинированную терапию ПППД по следующей схеме: даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки+асунапревир 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель.

Результаты наблюдения

Полный курс терапии завершили 20 (70%) пациентов, 6 (20,7%) – продолжают лечение, 3 пациентов досрочно прервали курс терапии.

Следует отметить, что комбинация асунапревир+даклатасвир показала высокую эффективность: быстрый вирусологический ответ (вирусная нагрузка не определялась на 4-й неделе лечения) получен у 27 (93%), у 2 (7%) пациентов авиремия наблюдалась к 8-й неделе терапии. Из 20 (70%) пациентов, завершивших терапию, УВО-12 (неопределяемая вирусная нагрузка через 12 недель после окончания терапии) достигнут у 15 больных, из них у 10 – достигнут УВО-24; продолжают наблюдаться 11 пациентов (табл. 2).

Неудача терапии – возврат вируса на фоне лечения (вирусологический прорыв) – наблюдалась у 2 больных.

В обоих случаях на момент неэффективности терапии у пациентов были обнаружены мутации резистентности HCV: Y93H и L31M в регионе NS5A и D168Y в регионе NS3. У одного пациента с доступными исходными данными подтверждено исходное наличие указанных мутаций резистентности.

У одного пациента, имевшего исходно тяжелое поражение почек в результате диабетической нефропатии в сочетании с IgA-нефропатией, на 12-й неделе противовирусной терапии (асунапревир+даклатасвир) было зарегистрировано развитие острой почечной недостаточности, что потребовало госпитализации больного и проведения нескольких курсов гемодиализа, после чего была достигнута стойкая нормализация функции почек. Противовирусная терапия была отменена, и таким образом, курс лечения комбинацией даклатасвир+асунапревир составил 12 недель. Однако важно отметить, что у пациента был достигнут устойчивый вирусологический ответ на 12-й неделе (УВО-12). Наблюдение за ним продолжено.

Обсуждение

Эффективность терапии ХГС за два последних десятилетия значительно возросла и приблизилась к абсолютным показателям. Широкий спектр ПППД с различным механизмом действия значительно расширил возможности противовирусной терапии ХГС. Одним из наиболее эффективных режимов терапии (более 90%) является комбинация ингибитора протеазы NS3/4A асунапревира с ингибитором комплекса репликации NS5A даклатасвиром. В многоцентровом международном рандомизированном исследовании HALLMARK-DUAL изучалась эффективность и безопасность данной комбинации у различных категорий пациентов с ХГС 1b-генотипа. УВО-12 был достигнут у 91% пациентов, ранее не получавших ПВТ, у 82% ранее не ответивших на предыдущую терапию с ПЭГ-ИФН и рибавирином, и у 83% имевших непереносимость/противопоказания к ней [5]. При этом не было выявлено статистически значимых различий в эффективности терапии препаратами даклатасвир и асунапревир между группами пациентов с ЦП и без такового [6].

В 2014 г. были опубликованы результаты японского многоцентрового исследования с участием 222 пациентов (135 с непереносимостью/противопоказаниями к ПЭГ-ИФН и 87 не ответивших на терапию с ПЭГ-ИФН), из них с ЦП были 22 пациента, УВО-24 достигнут 20/22 (90,9%) в указанной группе [7].

Несмотря на высокую эффективность ПППД, серьезной проблемой при проведении ПВТ является возможность формирования устойчивости вируса к лекарственным препаратам, т.е. появление штаммов, не чувствительных к действию лекарственных препаратов вследствие появления мутаций вируса (мутаций резистентности). В зависимости от региона генома, в котором происходит мутация, вирус может приобретать устойчивость к тому или иному препарату.

В 2015 г. были представлены данные исследования, в которое были включены 159 пациентов с ХГС из Китая, Тайваня, Кореи (из них треть с ЦП). Все пациенты имели непереносимость или противопоказания к назначению интерферон-содержащих схем терапии. УВО-12 был достигнут в 91% случаев. Только 2 пациента прервали курс терапии в связи с развитием нежелательных явлений. Важно отметить, что перед началом терапии мутации резистентности NS5A (L31M,Y93H) и NS3(D168E) обнаруживались у 19 (12%) и 1 (1%) соответственно. Из них УВО-12 был достигнут у 8 из 19 (42%) с NS5A RAVs и у 1 (100%) c NS3 RAVs. Среди пациентов, исходно не имевших мутаций резистентности, эффективность терапии (УВО-12) достигла 98% в группе больных ХГС с ЦП и 99% – без ЦП [7].

Определение мутаций вируса гепатита С в настоящее время не является официально зарегистрированным методом диагностики в РФ, однако представляется перспективным.

Полученные данные, представленные в наблюдении выше, позволяют говорить о сопоставимости результатов лечения в реальной клинической практике с данными международных исследований: из 20 пациентов, завершивших полный курс терапии даклатасвиром и асунапревиром, у всех был получен вирусологический ответ.

Заключение

Появление ПППД позволило повысить эффективность и улучшить безопасность противовирусной терапии ХГС, а также расширить спектр пациентов, которым может быть назначена ПВТ, в первую очередь за счет больных на стадии ЦП. Наш собственный опыт применения безинтерфероновой комбинации препаратов асунапревир+даклатасвир позволяет рассматривать ее в качестве эффективной и безопасной схемы выбора для пациентов с ЦП HCV-этиологии.

Список литературы

  1. Guidelines for the screening, care and treat-ment of persons with hepatitis c infection. WHO. 2014.
  2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2015.
  3. Бакулин И.Г., Галушко М.Ю. Противови-русная терапия хронического гепатита С: состояние вопроса. http://www.hcv.ru/articles/stat/me-pvt.html.
  4. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г. Безо-пасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита С у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. РЖГГК. 2014;24(1):39–46.
  5. Manns M., Pol M., Jacobson I.M., et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384( 9954):1597–605.
  6. Kao J-H., Heo J., Yoffe B.,Sievert W., Jacobson I.M., Bessone F., Peng C-Y., Roberts S., Yoon K.T., Kopit J., Linaberry M., Noviello S., Hughes E., Manns M. Efficacy and safety of daclatasvir in combination with asunaprevir (DCV+ASV) in cirrhotic and non-cirrhotic patients with HCV genotype 1B: results of the the HALLMARK DUAL study. J. Hepatol. 2014;60(Suppl.):P1300.
  7. Kumada H., Suzuki Y., Ikeda K., Toyota J., Karino Y., Chayama K., Kawakami Y., Ido A., Yamamoto K., Takaguchi K., Izumi N., Koike K., Takehara T., Kawada N., Sata M., Miyagoshi H., Eley T., McPhee F., Damokosh A., Ishikawa H., Hughes E. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology. 2014;59(6):2083–91.
  8. Wei L., Zhang M.Х., еt al. Daclatasvir and Asunaprevir in Non-Japanese Asian Patients with Chronic HCV Genotype 1b Infection who are Ineligible for or Intolerant to Interferon-alfa Therapies With or Without Ribavirin: Phase 2015;3 SVR12 Interim Results. ASLD.

Об авторах / Для корреспонденции

И.Г. Бакулин – д.м.н., проф., зав. отделом гепатологии ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы; зав. кафедрой гастроэнтерологии Медицинского института усовершенствования врачей МГУПП, Москва; e-mail: igbakulin@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь