Фарматека №18 (95) / 2004
Цитогенетический и молекулярный ответ – ранние маркеры эффективности терапии Гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом
Появление препарата Гливек (иматиниба мезилат) коренным образом изменило современный подход к лечению хронического миелолейкоза (ХМЛ). Высокая эффективность лечения этим препаратом привела к изменению прогностического значения некоторых клинических характеристик, которые ранее имели значение для прогнозирования течения ХМЛ. Показано, что одним из самых важных прогностических факторов для выживаемости является цитогенетический и молекулярный ответ на лечение Гливеком. В статье приводятся результаты последних международных исследований о роли цитогенетического и молекулярного ответа для прогнозирования течения ХМЛ, а также данные о возможности и частоте цитогенетического ответа при назначении Гливека в поздней хронической фазе и фазе акселерации. Рассматриваются и другие факторы, влияющие на прогноз эффективности лечения ХМЛ.
Введение
Появление в арсенале врачей препарата Гливек (иматиниба мезилат) коренным образом изменило современный подход к лечению хронического миелолейкоза (ХМЛ). Полного цитогенетического ответа удается достичь при лечении Гливеком у 50–60 % пациентов в хронической фазе заболевания, у больных, ранее не ответивших на терапию препаратами интерферона- альфа (ИФ- альфа) [1], и у 75–90 % пациентов, получающих Гливек в качестве терапии первой линии [2]. Столь высокая эффективность лечения привела к изменению прогностического значения некоторых клинических характеристик, которые ранее имели значение для прогнозирования течения ХМЛ [3]. В настоящее время показано, что одним из самых важных прогностических факторов для выживаемости является цитогенетический и молекулярный ответ на лечение Гливеком [4]. В данной статье приводятся результаты последних международных исследований роли цитогенетического и молекулярного ответа для прогнозирования течения ХМЛ, а также собственные данные о возможности и частоте цитогенетического ответа при назначении Гливека в поздней хронической фазе и фазе акселерации [5, 6].
Гливек позволил открыть новое направление в лечении гемобластозов – подавление активности белков тирозинкиназ, играющих ключевую роль в злокачественной трансформации клетки [7]. Для того чтобы понять причину столь высокой эффективности Гливека при ХМЛ, кратко остановимся на причинах возникновения заболевания и механизме действия препарата.
Патогенетические аспекты хронического миелолейкоза
Главным патогенетическим событием, приводящим к развитию ХМЛ, является соматическая мутация, возникающая в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке [8]. Свидетельством поражения при ХМЛ именно стволовой клетки является обнаружение Ph-хромосомы или ее молекулярного аналога гена BCR-ABL во всех клетках крови, кроме Т-лимфоцитов, фибробластов кожи и костного мозга. При возникновении Ph-хромосомы происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t [9]. В результате переноса генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется слитный ген BCR-ABL, продукт которого – белок р210BCR-ABL – является тирозинкиназой с повышенной активностью. Эта тирозинкиназа участвует в регуляции сигнальных путей, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Появление ВСR-ABL тирозинкиназы в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования клетки и ее злокачественной трансформации. Со временем клетки, содержащие патологический белок р210, вытесняют нормальные стволовые клетки, и у больного развивается клинико-гематологическая картина ХМЛ [10].
Поскольку выявленные молекулярные нарушения высокоспецифичны для ХМЛ и обнаруживаются у большинства больных, они представляют идеальную мишень для направленной терапии.
Высокая эффективность препарата Гливек (STI571) была первоначально продемонстрирована на экспериментальных моделях, а затем и в клинических исследованиях при лечении больных ХМЛ [11]. Она определяется механизмом действия Гливека, который заключается в блокировании активности белка р210 – BCR-ABL тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ. Молекула Гливека по своей структуре соответствует АТФ-связывающему участку тирозинкиназы, ответственной за фосфорилирование многочисленных эффекторных белков и передачу сигналов в клетке. Присоединяясь к этому активному участку вместо АТФ, Гливек нарушает функционирование клетки, что приводит к индукции апоптоза [12].
В клиническом течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, акселерации и терминальную (бластная трансформация или бластный криз). Впервые заболевание может быть выявлено на любой стадии, но наиболее часто (в 85 % случаев) диагноз устанавливается в хронической фазе. Учитывая трудности проведения дифференциального диагноза с миелопролиферативными заболеваниями и необходимость раннего проведения специфической терапии, следует подчеркнуть, что диагноз ХМЛ окончательно может быть верифицирован с помощью цитогенетического или молекулярно-генетического методов исследования и обнаружения Ph-хромосомы или BCR-ABL транскрипта. Определение Ph-хромосомы в настоящее время является не только диагностическим инструментом, но и фактором, определяющим стратегию и тактику дальнейшей терапии больных ХМЛ, особенно при мониторировании минимальной остаточной болезни [13].
Аргументы в пользу мониторирования минимальной остаточной болезни достаточно весомы. Как правило, цитогенетический рецидив предшествует гематологическому. Рано распознанный рецидив позволяет вовремя усилить терапевтическое воздействие и добиться положительной динамики: например, проведение трансфузии донорских лимфоцитов при рецидиве после аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) вызывает ответ у 80 % пациентов [14].
Цитогенетические методы диагностики ХМЛ и критерии эффективности терапии
При использовании стандартного цитогенетического исследов...
!-->
