Цитокиновая модель развития сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек

18.07.2017
390

1 Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, Бишкек 2 Национальный центр кардиологии и терапии им. акад. Мирсаида Миррахимова при МЗ КР, Бишкек 3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва 4 Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии МЗ КР, Бишкек 5 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» МО РФ, Москва 6 Ошский государственный университет, Ош

В статье представлены данные по изучению роли провоспалительных цитокинов в прогрессировании почечной дисфункции и сердечно-сосудистых осложнений. Проанализированы полученные результаты ряда исследований, показывающие активность интерлейкинов-1, -6 и фактора некроза опухолей-α в свете ренокардиальных взаимоотношений.

Прогрессирующие структурно-функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе при хронической болезни почек (ХБП) обусловливают плохой прогноз заболевания [1, 2]. В связи с этим повсеместно проводятся клинико-эпидемиологические исследования, направленные на торможение не только скорости почечной дисфункции, но и присоединения сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Среди многочисленных «почечных» факторов сердечно-сосудистого риска при ХБП весьма важную роль играет цитокиновый статус. Цитокины – это биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр патофизиологических процессов, протекающих в организме. К основным функциям цитокинов относятся регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов; участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) и др. Установлено, что повреждающие эффекты цитокинов проявляются при их избыточной, долговременной и генерализованной продукции, при нарушении равновесия между про- и противовоспалительными типами цитокинов [3, 4]. Общеизвестно, что провоспалительная активация приводит к ухудшению ренальной функции при патологии почек, вместе с тем спад величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может стать и причиной роста уровня воспалительных маркеров. При ХБП начало воспалительного ответа и основные этапы его развития происходят с участием иммунокомпетентных клеток в присутствии цитокинов, которые продуцируются клетками иммунной системы в ответ на стимуляцию инфекционными антигенами и играют весьма важную патогенетическую роль в возникновении ССО [1]. Тубулоинтерстиций служит основным источником цитокинов, определяющих межклеточные взаимодействия и играющих важную роль в патогенезе изменений почечной ткани. При патологии почек в интерстиций притягиваются клетки воспаления с преобладанием макрофагов и Т-лимфоцитов. Это сопровождается накоплением внеклеточных матриксных белков с развитием нефросклероза. Эпителиальные клетки проксимальных канальцев реабсорбируют белки, присутствующие в тубулярной жидкости, которые, как правило, оказывают патологическое воздействия на канальцы.

Известно, что ренин-ангиотензин-альдостеронвая система (РААС) стимулирует продукцию ряда цитокинов, способствующих прогрессированию нефросклероза и присоединению ССО. При этом т.н. нуклеарный фактор (NFκβ) играет основополагающую роль при персистирующих воспалениях в почках посредством регулирования генов цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и ростовых факторов. Следует отметить, что глюкокортикоиды, часто и длительно используемые в нефрологической практике, осуществляют свою противовоспалительную активность посредством торможения продукции ядерного фактора NFκβ. Более ранние исследования [5, 6], проведенные среди лиц, страдающих ХБП воспалительной этиологии, убедительно показали, что профиброгенные цитокины, инициируя синтез коллагена IV типа, заметно ускоряют развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза [6]. Кроме того, показано, что уровень провоспалительных цитокинов коррелирует с активностью ХБП и степенью морфологических изменений в почечной ткани [5, 6].

Моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 способен привлекать в интерстициальную ткань моноциты – основные клетки в составе инфильтратов почечного интерстиция. Нейтрализация данного цитокина на 80% снижает миграцию моноцитов к очагу тубулоинтерстициального повреждения, что доказывает его ключевую роль в процессе прогрессирования повреждения тубулоинтерстиция [7, 8]. Этот цитокин опосредует повреждение канальцев и интерстиция, способствуя накоплению вблизи клеток канальцевого эпителия активированных макрофагов, повреждающих тубулярные клетки [9]. In vivo было продемонстрировано, что именно моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 играет большую роль в активации синтеза макрофагами профиброгенных цитокинов, в частности трансформирующего фактора роста β1 [10]. Последний рассматривается как основной профиброгенный фактор, который осуществляет регуляцию фиброгенеза в интерстиции почек и в большом количестве экспрессируется в эпителии кист при поликистозной болезни у человека и трансгенных крыс [11, 12]. В недавно проведенном исследовании установлено [13], что имеется достоверная связь между почечной экскрецией моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и индексом массы миокарда левого желудочка (R2=0,7). Заслуживает особого внимания тот факт, что выявленные связи между экскрецией профиброгенных цитокинов и поражением сердечно-сосудистой системы авторы объясняют наличием моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, который посредством активации ядерного фактора кВ способствует повышенной выраб...

Список литературы

1. Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. М., 2016. 608 с.

2. Yuan J., Zou X.R., Han S.P., Cheng H., Wang L., Wang J.., Zhang L., Zhao M.H. Prevalence and risk factors for cardiovascular disease among chronic kidney disease patients: results from the Chinese cohort study of chronic kidney disease (C-STRIDE). BMC. Nephrology. 2017;18:23.

3. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Игнатенко С.Б. Нарушения в системе цитокинов у больных ХСН и возможности их коррекции с помощью β-адреноблокаторов. Сердечная недостаточность. 2006;7:3:(37):116–120.

4. Smart N.A., Larsen A.I., Le Maitre J.P., et al. Effect of exercise training on interleukin-6, tumour necrosis factor alpha and functional capacity in heart failure. Cardiol. Res. Pract. 2011;Article ID 532620.

5. Chan R.W., Lai F.M., Li E.K., Tam L.S., Chung K.Y., Chow K.M., Li P.K., Szeto C.C. Urinary mononuclear cell and disease activity of systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006;15:262–267.

6. Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Козловская Л.В., Варшавский В.А., Голицына Е.П. Экскреция с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста β1 как показатель прогрессирования хронического гломерулонефрита. Тер. архив. 2006;5:9–14.

7. O’Donnell M.P. Renal tubulointerstitial fibrosis. New thoughts on its development and progression. Postgrad. Med. 2000;108;1:159–162.

8. Kuroiwa T., Schlimgen R., Illei G.G., McInnes I.B., Boumpas D.T. Distinct Tcell/renal tubular epithelial cell interactions define differential chemokine production: implications for tubulointerstitial injury in chronic glomerulonephritides. J. Immunol. 2000;164;6:3323–3329.

9. Tesch G.H., Schwarting A., Rinoshita K., Lan H.Y., Rollins B.J., Kelley V.R. Monocyte chemoattractant protein1 promotes macrophage-mediated tubular injury, but not glomerular injury in nephrotoxic serum nephritis. J. Clin. Invest. 1999;103:1:73–80.

10. Schneider A., Panzer U., Zahner G., Wenzel U., Wolf G., Thaiss F., Helmchen U., Stahl R.A. Monocyte chemoattractant protein-1 mediates collagen deposition in experimental glomerulonephritis by transforming growth factor-beta. Kidney Int. 1999;56(1):135–144.

11. Wilson P.D, Norman J.T., Kuo N., Burrow C.R. Abnormalities in extracellular matrix regulation in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Contrib. Nephrol. 1996;118:126–134.

12. Schieren G., Rumberger B., Klein M., Kreutz C., Wilpert J., Geyer M., Faller D., Timmer J., Quack I., Rump L.C., Walz G., Donauer J. Gene profiling of polycystic kidneys. Nephrol. Dial. Transplant. 2006;21:1816–1824.

13. Папиж С.В., Длин В.В., Виноградова Т.В., Леонтьева И.В., Тутельман К.М., Фомин Д.К., Люгай О.О. Роль профиброгенных цитокинов в прогрессировании почечного и сердечно-сосудистого повреждения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. Рос. вест. перинатологии и педиатрии. 2014;3:91–98.

14. Grandaliano G., Gesualdo L., Bartoli F., Ranieri E., Monno R., Leggio A., Paradies G., Caldarulo E., Infante B., Schena F.P. MCP-1 and EGF-renal expression and urine excretion in human congenital obstructive nephropathy. Kidney Int. 2000;58;1:182–192.

15. Viedt C., Dechend R., Fei J., Hänsch G.M., Kreuzer J., Orth S.R. MCP-1 induces inflammatory activation of human tubular epithelial cells: involvement of the transcription factors, nuclear factor-kappa B and activating protein-1. J. Am. Soc. Nephrology. 2002;13:6:1534–1547.

16. Степанова А.А., Савенкова Н.Д., Новик Г.А., Дементьева Е.А., Гурина О.П. Диагностическое значение концентрации цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и белка-предшественника амилоида SAA в крови у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Рос. вест. перинатологии и педиатрии. 2015;5:85–91.

17. Корякова Н.Н. Патогенетические особенности различных клинико-морфологических вариантов хронического гломерулонефрита. Нефрология. 2005;9:1:58–62.

18. Wu C.K., Lee J.K., Chiang F.T., et al. Plasma levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 are associated with diastolic heart failure through down regulation of sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase. Crit. Care Med. 2011;39(5):984–992.

19. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб., 2008. 552 с.

20. Адаменко Г.П., Головко Е.С., Скребло Е.И. Маркеры внутрисосудистого воспаления и профиль цитокинов при артериальной гипертензии. Проблемы здоровья и экологии. 2014;40–44.

21. Аксенова Т.А. Иммунологические нарушения и дисфункция эндотелия как предикторы развития гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Клин. лаб. диагностика. 2013;8:18–20.

22. Cheung C.M., Wright J.R., Shurrab A.D. Epidemiology of renal dysfunction and patients’ outcome in atherosclerotic renal occlusion. J. Am. Soc. Nephr. 2002;13:149–157.

23. Гомазков О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов. Успехи физиологических наук. 2004;31(4):48–62.

24. Deardorff R., Spinale F.G. Cytokines and matrix metalloproteinases as potential biomarkers in chronic heart failure. Biomark. Med. 2009;3(5)513–523.

25. Радаева О.А., Симбирцев А.С. Клинико-патогенетические особенности взаимодействия системы интерлейкина 1 и классических вазопрессорных факторов у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Цитокины и воспаление. 2015;3(14):83–89.

26. Recio-Rodriques J.I., Gomez-Marcos M.A., PatioAlonso M.C., et al. Abdominal obesity vs general obesity for identifying arterial stiffness, subclinical atherosclerosis and wave refl ection in healthy, diabetes and hypertensive. BMC. Cardiovasc. Disord. 2012;12(3).

27. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа. Лечащий врач. 2010;11:27–33.

28. Косыгина А.В., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины – гормоны жировой ткани. Пробл. эндокринологии. 2009;55:1:44–50.

29. Косыгина А.В. Адипоцитокины в научной и клинической практике. Ожирение и метаболизм. 2011;1:32–39.

30. Heufelder A.E., Saad F., Bunck M.C., Gooren L. Fiftytwo-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J. Androl. 2009;30(6):726–733.

31. Devaraj S., Singh U., Jialal I. Human C-reactive protein and the metabolic syndrome. Curr. Opin. Lipidol. 2009;(20):182–89.

32. Moss J.W.E., Ramji D.P. Cytokines: roles in atherosclerosis disease progression and potential therapeutic targets. Future Medicinal Chemistry. 2016;8(11):1317–1330.

33. Virdis A., Ghiadoni L., Versari D., Giannarelli C., Salvetti A., Taddei S. Endothelial function assessment in complicated hypertension. Curr. Pharm. Des. 2008;14(18):1761–1770.

34. Семидоцкая Ж.Д., Власенко М.А., Браславская А.П. и др. Патогенетические цитокиновые механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита в условиях микоплазменной инфекции. Кримський терапевтичний журнал. 2010;2(2):130–134.

35. Князева Л.И., Мещерина Н.С., Горяйнов И.И. Динамика показателей цитокинового статуса, факторов роста и эластичности сосудистого русла у больных ревматоидным артритом на фоне лечения ритуксимабом. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2012;2:60–66.

36. Tanaka T., Kishimoto T. Targeting Interleukin-6: All the Way to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases. Int. J. Biol. Sci. 2012;8(9):1227–1236.

37. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункции эндотелина. Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005;4:5–9.

38. Лукьянов М.М., Бойцов С.А. Жесткость артериальной стенки как фактор сердечно-сосудистого риска и прогноза в клинической практике. Сердце. 2010;9:3(53)156–164.

39. Tonelli M., Sacks F., Pfeffer M., for the Investigators CaRECT. Biomarkers of inflammation and progression of chronic kidney disease. Kidney Int. 2005;68(1):237–45.

40. Stuveling E., Hillege H., Bakker S. C-reactive protein is associated with renal function abnormalities in a non-diabetic population. Kidney Int. 2003;63:654–661.

41. Fried L., Solomon C., Shlipak M. Inflammatory and prothrombotic markers and the progression of renal disease in elderly individuals. J. Amer. Soc. Nephrol. 2004;15(12):3184–3191.

42. Демихова Н.В. Содержание цитокинов у больных с хроническим ренокардиальным синдромом в зависимости от функционального состояния почек. Журнал клінічних та експериментальних медичних досліджень. 2013;1(2):196–200.

43. Zheng D., Wolfe M., Cowley B.D. Urinary excretion of monocyte chemoattractant protein-1 in autosomal dominant polycystic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2003;14(10):2588–2595.

44. Al Banchaabouchi M., Marescau B., D’Hooge R. Biochemical and histopathological changes in nephrectomized mice. Metabolism. 1998;47:355–361.

45. Hernаndez-Vargas P., Lуpez-Franco O., Sanjudn G. Suppressors of cytokine signaling regulate angiotensin II-activated Janus kinase-signal transducers and activators of transcription pathway in renal cells. J. Amer. Soc. Nephrol. 2005;16(60):1673–1683.

46. Inoue K., Maeda N., Kashine S., Fujishima Yu., Kozawa J., Hiuge-Shimizu A., Okita K., Imagawa A., Funahashi T., Shimomura I. Short-term effects of liraglutide on visceral fat adiposity, appetite, and food preference: a pilot study of obese Japanese patients with type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetes. 2011;10:109.

47. Kuk J.L., Ardern C.I. Infl uence of age on the association between various measures of obesity and all-cause mortality. J. Am. Geriatr. Soc. 2009;57(11):2077–2084.

48. Shlipak M., Fried L., Crump C. Elevations of Inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Elderly Persons With Renal Insufficiency. Circulation. 2003;107:87–92.

49. Витковский Ю.А., Федорова А.И. Состояние защитных систем при гипертензиях и ишемической болезни сердца. Чита; 1999.

50. Свидовская С.В., Князева Л.И., Михайлевская Н.А., Галченкова О.С. Уровень эндотелина-1, показатели иммунного статуса и ригидности артериального русла у больных на ранних стадиях хронической болезни почек. Научные ведомости. Е Ш. Серия Медицина. Фармация. 2012;16(135)19:34–39.

51. Soeki T., Sata M. Inflammatory Biomarkers and Atherosclerosis. Int. Heart J. 2016;57(2):134–139.

52. Bonaventura A., Mach F., Roth A., et al.I ntraplaque Expression of C-Reactive Protein Predicts Cardiovascular Events in Patients with Severe Atherosclerotic Carotid Artery Stenosis. Mediators of Inflammation. 2016; ID 9153673.

53. Rocha V.Z., Ras R.T., Gagliardi A.C., et al. Effects of phytosterols on markers of inflammation: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2016;248:76–83.

54. Tousoulis D., Oikonomou E., Economou E.K., Crea F., Kaski J.C. Inflammatory cytokines in atherosclerosis: current therapeutic approaches. Eur. Heart J. 2016;37(22):1723–1732.

55. Хасанова Ю.В., Галкина А.Б., Нелаева А.А., Медведева И.В. Особенности липидного обмена и уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией в зависимости от стадии хронической болезни почек. Ожирение и метаболизм. 2012;2:53–56.

56. Тишевская Н.В., Шевяков С.А., Захаров Ю.М. Влияние эритропоэтина и макрофагального колониестимулирующего фактора на пролиферативную активность эритроидных клеток в культурах эритробластических островков. Мед. академич. журн. 2003;3(3):67–72.

57. Шевяков С.А., Захаров Ю.М. Исследование роли фактора некроза опухоли-альфа в регуляции эритропоэза в культуре эритробластических островков. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2013;8(99):993–1001.

Об авторах / Для корреспонденции

Муркамилов И.Т. – к.м.н., врач-нефролог I квалификационной категории,
ассистент кафедры факультетской терапии КГМА им. И.К. Ахунбаева, Бишкек.
E-mail: murkamilov.i@mail.ru
Фомин В.В. – д.м.н., профессор, проректор по лечебной работе, профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва.
Айтбаев К.А. – д.м.н., профессор, заведующий лабораторией патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины при НЦКТ МЗ КР, Бишкек.
Райимжанов З.Р. – врач-невролог 29 неврологического отделения «ГВКГУ им. акад. Н.Н. Бурденко» МО РФ, Москва.
Реджапова Н.А. – ассистент кафедры неврологии и психиатрии медицинского факультета ОшГУ, Бишкек.
Юсупов Ф.А. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии и психиатрии медицинского факультета ОшГУ, Бишкек.
Айдаров З.А. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общественного здоровья и здравоохранения КГМА им. И.К. Ахунбаева, Бишкек.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь