Делеционный полиморфизм генов GSTT1 и GSTM1 как предиктор ответа на гормональную терапию рака молочной железы

Цель исследования: изучить влияние делеционных полиморфизмов GSTT1 и GSTM1 на риск развития рецидива у больных гормон-позитивным раком молочной железы (РМЖ) при лечении тамоксифеном.
Методы. В работе были исследованы образцы крови 102 женщин с диагнозом РМЖ, IIA–III стадий в возрасте от 23 до 79 (средний возраст – 48±13) лет, получавших адъювантную гормональную терапию (ГТ). Идентификацию делеционных (нулевых) генотипов GSTM1 и GSTT1 осуществляли с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с последующим анализом кривых плавления продуктов реакции.
Результаты. Выявлена статистически значимая связь между носительством двойных делеций GSTT1-GSTM1 и сниженным риском развития рецидива РМЖ. Согласно расчетам, у таких пациенток вероятность рецидива была ниже в 4,5 раза по сравнению с носителями «функциональных» генотипов GSTT1 и GSTM1 одновременно (ОР=0,219; 95% ДИ: 0,033–1,444, χ²=4,377; p=0,037). В то же время присутствие «нулевого» варианта GSTT1 уменьшает риск развития рецидива РМЖ в 1,9 раза (ОР=0,513; 95% ДИ: 0,211–1,246, χ²=2,909) по сравнению с носительством функционально активных форм GSTT1 (0/+, +/+).
В данном случае можно говорить только о наметившейся тенденции, т.к. статистически значимого различия в значениях выявлено не было (р=0,089). Согласно расчетам, риск развития рецидива РМЖ в группе пациенток с функционально неактивной формой GSTМ1 (0/0) был ниже в 1,2 раза (ОР=0,856; 95% ДИ: 0,541–1,356, χ²=0,442; p=0,507), однако полученное различие не имеет статистической значимости.
Заключение. При изучении делеционных полиморфизмов генов глутатион-S-трансфераз у женщин с РМЖ выявлена значимая ассоциация сочетания «нулевых» генотипов GSTM1 и GSTT1 со снижением риска возникновения рецидива заболевания. Таким образом, носительство данных генотипов, приводящее к отсутствию соответствующих глутатион-S-трансфераз, может рассматриваться как благоприятный предикторный фактор при проведении адьювантной ГТ тамоксифеном больных люминальным типом РМЖ.

Введение

Эндокринотерапия (гормонотерапия – ГТ) является одним из основных методов лечения гормон-позитивного рака молочной железы (РМЖ), который встречается примерно в 75–80% случаев у женщин старше 50 лет и примерно в 60% случаев у женщин моложе 50 лет. Согласно устоявшейся парадигме, в лечении РМЖ в качестве адъювантной ГТ пациенток в пре- и постменопаузе предпочтение отдается тамоксифену, селективному модулятору эстрогеновых рецепторов, являющемуся стандартом в лечении гормон-позитивного РМЖ. Тем не менее в качестве альтернативы для женщин в постменопаузе возможно назначение ингибиторов ароматазы [1]. Поэтому персонифицированным подходом к назначению ГТ злокачественных новообразований является установление рецепторного статуса опухоли [2].

Механизм действия тамоксифена основан как на взаимодействии с гормональными рецепторами, так и на активации различных сигнальных путей, приводящих, например, к ингибированию протеинкиназы С, увеличению экспрессии металлопротеиназы-1, развитию окислительного стресса [3, 4]. Разный ответ на лечение пациентов с одинаковыми стадиями, возрастом, биологическими характеристиками опухоли может указывать на генетически обусловленную лекарственную устойчивость опухолевых клеток, связанную в т.ч. с процессом детоксикации тамоксифена [5]. Так, на эффективность лечения пациента может оказывать влияние полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков. Глутатион-S-трансферазы (GST) относятся к ферментам II фазы биотрансформации, катализирующих конъюгацию глутатиона с широким спектром ксенобиотиков и эндогенных метаболитов [6]. Это суперсемейство состоит из

8 классов цитозольных форм: μ (GSTM), α (GSTA), π (GSTP), θ (GSTT), ζ (GSTZ), σ (GSTS) и ω (GSTO), наиболее изученные из которых GSTM и GSTT [7]. Одним из распространенных функциональных полиморфизмов GST являются протяженные делеции в структурных частях генов GSTM1 и GSTT1, приводящие к отсутствию соответствующих ферментов и как следствие – к изменению метаболизма эндогенных веществ и ксенобиотиков, в т.ч. лекарственных препаратов [8, 9]. В ряде исследований показано, что делеционный полиморфизм GST может быть связан с разным ответом на химиотерапию и прогнозом онкологических больных [10–13]. Однако сведения о влиянии полиморфных вариантов данных ферментов на эффективность ГТ при злокачественных образованиях практически отсутствуют.

Цель настоящей работы: изучение влияния делеционных полиморфизмов GSTT1 и GSTM1 на риск развития рецидива у больных гормон-позитивным РМЖ при лечении тамоксифеном.

Методы

В работе были исследованы образцы крови 102 женщин с диагнозом РМЖ IIA–III стадий в возрасте от 23 до 79 (средний возраст – 48±13) лет, получавших адьювантную ГТ. Все пациентки имели позитивный статус опухоли по рецепторам эстрогенов (люминальный А- или В-тип). Пациентки наблюдались в течение 5–7 лет, в ходе чего регистрировалось время наступления у них рецидива.

Образцы геномной ДНК, используемые для генотипирования, выделяли из венозной крови онкологических пациенток с помощью колоночного набора High Pure PCR Template Preparation Kit (Roche, Швейцария) согласно инструкции производителя. Идентификацию делеционных полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 проводили с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с последующим анализом кривых плавления продуктов реакции, как было описано ранее [14].

Для верификации рецидива РМЖ использовали общеклинические, лабораторные и инструментальные методы обследования пациенток с РМЖ, согласно стандартам оказания медицинской помощи. Определение статистических параметров осуществляли с помощью программ MS Excel и Statistica 12.0. Ср...

Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Отставных Н.Ю., Худченко Е.В., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И., Исаева М.П.