Дериваты фиброевой кислоты: фокус на фенофибрат

Повышение уровня атерогенных липидов (холесте­рина — ХС липопротеинов низкой плотности — ЛНП и липопротеинов очень низкой плотности — ЛОНП) является независимым фактором риска развития инфар­кта миокарда (ИМ) и атеросклероза. В 2011 г. вышли новые Рекомендации по диагностике и коррекции дислипидемий, в 2012 г. — пятый Пересмотр Европейских Рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений (ССО) [1, 2]. В этих Рекомендациях определена основная стратегия вторичной профилактики атеросклероза — назначение ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы (статинов) в мак­симально переносимых дозах для достижения целевого уровня ХС ЛНП ≤1,8 ммоль/л. Статины являются основными препаратами для лечения дислипидемий и атеросклероза и наиболее изученными и чаще всего назначаемыми лекарствами в мире. Доказательная база для ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы основана на многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, показавших достоверное снижение сер­дечно-сосудистой смертности и улучшение прогноза у больных как в первичной, так и во вторичной профи­лактике [3—6].

Вместе с тем для лечения дислипидемий в повседнев­ной клинической практике активно используются и дру­гие препараты — дериваты фиброевой кислоты (фибраты), никотиновая кислота и ее производные, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), инги­биторы абсорбции холестерина (эзетимиб и инеджи), а также комбинированная гиполипидемическая терапия. В настоящем обзоре обсуждается роль фибратов (фенофибрата) при лечении больных с дислипидемиями и атеросклерозом.

Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) используются более 40 лет для лечения атерогенной дислипидемии и изолированной гипертриглицеридемии (табл. 1 [7, 8]).

Таблица 1. Дериваты фиброевой кислоты (по [8]).

Клофибрат — первый представитель класса дериватов фиброевой кислоты, открыт в 1947 г. Репутация клофибрата была существенно испорчена после опубли­кования результатов первого большого кооперативного исследования по первичной профилактике ишемической болезни сердца — ИБС (WHO Cooperative Trial on Primary Prevention). Клофибрат и безафибрат во всем мире прак­тически не используются.

Ципрофибрат — фибрат четвертого поколения с мак­симальным периодом полувыведения из плазмы крови (82 ч), обладает неплохой гипотриглицеридемической активностью и хорошо переносится больными [9], однако недостаточно хорошо изучен в рандомизированных кли­нических исследованиях.

Фенофибрат — дериват фиброевой кислоты третье­го поколения, среди всего класса дериватов фиброевой кислоты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат) имеет самую убедительную доказательную базу, особенно у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом (СД) 2-го типа (исследования DAIS, FIELD и ACCORD) [9—12].

Фенофибрат был разрешен для клинического при­менения во Франции в 1975 г. и позднее (в 2008 г.) был одобрен для лечения дислипидемии в США. Фенофибрат под торговым названием «липантил» зарегистрирован в Российской Федерации (РФ) для лечения дислипидемий в 1995 г., микронизированная форма фенофибрата (трайкор) получила регистрацию в РФ в 2008 г.

Молекулярные механизмы действия фибратов

Работы в лаборатории J.-C. Fruchart и соавт. (Университет г. Лилль, Франция) продемонстрирова­ли тонкие молекулярные механизмы действия фенофибрата на метаболизм липидов [13—15] (табл. 2). В частности, фибраты являются экзогенными активато­рами α-рецепторов клеточного ядра (PPARα). PPARα— это активируемые лигандами факторы транскрипции, которые контролируют экспрессию различных генов, участвующих в метаболизме липидов (апоС-III, апоА-I, II, липопротеинлипазы и др.) [16]. Активация PPARαтакже сопровождается влиянием на выработку белков, ответственных за пролиферацию гладких мышечных кле­ток, миграцию макрофагов, синтез и активацию дру­гих ферментов, участвующих в метаболизме липидов, например белка, переносящего эфиры ХС (cholesterol ester transfer protein, CETP), а также внутриклеточное окисление свободных жирных кислот. В результате этих реакций фибраты усиливают катаболизм богатых тригли­церидами (ТГ) липопротеинов, в первую очередь ЛОНП. Снижение экспрессии липопротеиновой липазы (ЛПЛ), в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза апоС-III. Известно, что апоС-III подавляет расщепление ТГ липопротеинлипазой и снижает захват ремнантных частиц, в которых тоже много ТГ. Повышенная концентрация апоC-Ш связана с замедлением катаболизма богатых ТГ частиц, так как этот апобелок ингибирует их связывание с поверхностью эндотелия и снижает клиренс ремнантов через рецепторы апоЕ. Кроме того, фибраты индуци­руют экспрессию генов, отвечающих за синтез апоАIи апоAII [17]. Установлено, что фибраты через активацию PPARαусиливают экспрессию скэвенджер-рецепторов класса В 1-го типа (SR-B1). Так как эти рецепторы имеют высокое сродство к липопротеинам высокой плотности (ЛВП), они обеспечивают захват эфиров ХС из липопротеинов этого класса для последующей транспортировки в печень. Имеются данные, что активация рецепторов PPARα фибратами усиливает удаление ХС из макрофагов через стимуляцию АТФ-связывающего кассетного транс­портера A-1 (ABCA-1). Эта стимуляция обеспечивает пос­тупление ХС из макрофагов в ЛВП плазмы крови для его последующей утилизации. По данным H. Matsui и соавт., фибраты улучшают инсулинорезистентность путем воз­действия на активность D5-десатуразы и увеличения количества ПНЖК в скслетных мышцах [18].

Таблица 2. Плейотропные эффекты фибратов, опосредованные через регуляцию геновPPARα(по [14]).

Примечание. Здесь и в табл. 4: ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности; ЛНП — липопротеины низкой плотности; ХС — холестерин; ЛВП — липопротеины высокой плотности; вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; VCAM-1 — молекула 1-го типа адгезии сосудистых клеток.

Гиполипидемические эффекты фенофибрата

Лечение фибратами приводит к снижению уровня ТГ в плазме крови на 20—50% и повышению уров...

Сусеков А.В.