Диагностические критерии выявления МПС I типа для рутинной клинической практики педиатра. Данные пилотного проекта

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.1.61-68

14.02.2018
207

1) Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Москва, Россия; 2) Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; 3) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Обоснование. Приводятся результаты пилотного проекта по формированию критериев выявления мукополисахаридоза I типа (МПС-I) в рутинной клинической практике педиатра. Методы. Формированию критериев способствовали интеграция программы молекулярно-генетического скрининга заболевания на территории Российской Федерации, а также скрининговое исследование медицинских карт пациентов с установленным диагнозом и подозрением на МПС-I. Результаты. В результате исследования удалось сгруппировать наиболее важные признаки, позволяющие заподозрить МПС-I у конкретного пациента. Заключение. Внедрив балльную систему для каждой группы признаков и симптомов, можно объективно оценить вероятность диагностирования МПС-I у пациентов в раннем возрасте.

Введение

В настоящее время известно более 70 лизосомных болезней накопления (ЛБН) – редких заболеваний, при которых дефект ферментов, обусловленный генетическими изменениями, вызывает накопление в лизосомах продуктов разрушения клеток. Среди ЛБН выделяют мукополисахаридоз I типа, который, как и другие мукополисахаридозы, считается клинически неоднородным заболеванием с точки зрения распространенности и скорости прогрессирования поражения органов. Такие методы лечения, как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и заместительная ферментная терапия, дают возможность значительно улучшать прогноз при наличии этого хронического жизнеугрожающего наследственного заболевания. Рано поставленный диагноз и вовремя назначенное лечение могут предотвращать необратимый ущерб здоровью пациента.

Мукополисахаридоз I типа (МПС-I) – наследственная болезнь накопления, вызванная недостаточностью лизосомального фермента α-L-идуронидазы, которая приводит к прогрессирующему накоплению глюкозаминогликанов (ГАГ) в разных тканях и органах [1]. МПС-I является аутосомно-рецессивной патологией, развивающейся вследствие мутации в гене IDUA в хромосомной области 4p16.3 [2, 3]. Болезнь характеризуется широким спектром клинических симптомов. В настоящее время различают три фенотипа болезни: синдром Гурлер – тяжелая форма, синдром Шейе – легкая, а также синдром Гурлер–Шейе – среднетяжелая форма [4–8].

Ранние диагностика и лечение имеют ключевое значение для прогноза жизни пациентов с МПС-I.

У пациентов с синдромом Гурлер с первых лет жизни обнаруживаются грубые черты лица, умственная отсталость, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов. Одно из ведущих проявлений заболевания – тяжелое поражение центральной нервной системы, что приводит к ранней инвалидизации и летальному исходу в первые десять лет жизни при присоединении патологии дыхательной и сердечно-сосудистой систем [9–11]. В дебюте болезни у пациентов наблюдаются риниты, отиты, паховые и пупочные грыжи, однако эти симптомы могут встречаться и у младенцев без МПС-I. Поэтому у пациентов с легкой степенью выраженности заболевания ранняя идентификация болезни затруднительна. И именно такие пациенты, несмотря на четко отработанные критерии генетической диагностики, представляют серьезную проблему при постановке диагноза в результате «смазанной» первичной клинической картины. По данным зарубежных авторов, пациенты с поражением суставов, проявляющимся тугоподвижностью и последующим развитием контрактур, часто попадают к детским ревматологам или наблюдаются у педиатров по поводу некоего ревматологического заболевания без правильно установленного диагноза МПС, что ухудшает прогноз заболевания и лишает пациентов возможности вовремя получать необходимую терапию [12–16].

Поскольку МПС-I относится к редким наследственным заболеваниям, это исключает возможность проведения больших когортных эпидемиологических и рандомизированных контролируемых исследований и препятствует созданию эффективных протоколов диагностики и терапии. Важно научить врачей-педиатров распознавать заболевание уже на основе собранных анамнестических данных. Критерии диагностики можно сформировать только на основании интеграции скрининговых программ и накопленного опыта.

В данной статье приводятся результаты пилотного проекта, целью которого является формирование критериев выявления МПС-1 в рутинной клинической практике педиатра. Формированию критериев способствовали интеграция программы молекулярно-генетического скрининга заболевания на территории Российской Федерации (РФ), а также скрининговое исследование медицинских карт пациентов с установленным диагнозом и подозрением на МПС-I.

Материал и методы

На основании данных литературы была составлена анкета, включающая сбор параметров, характеризующих состояние органов и систем организма пациента с МПС-1, а именно: нарушения со стороны опорно-двигательной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, офтальмологические и оториноларингологические нарушения, а также внешние фенотипические признаки и результаты энзимодиагностики.

В очном анкетировании приняли участие 16 пациентов* (в возрасте от 3 месяцев до 15 лет) с генетически подтвержденным диагнозом МПС-I, которые проходили обследование в НМИЦ здоровья детей Минздрава России, и 59 пациентов (в возрасте от 3 месяцев до 16,7 года) с подозрением на МПС, обследованных в том же учреждении и в Клиническом центре им. И.М. Сеченова, которым проведена энзимодиагностика на МПС-I, однако диагноз не подтвердился.

Кроме того, для статистического анализа были использованы результаты продиагностированных в 2017 г. (январь–август) 738 пациентов из разных регионов РФ, из которых у 7 пациентов был подтвержден диагноз МПС-I.

Для создания валидных групп критериев, способствующих дифференциальной диагностике МПС-I практикующими педиатрами и детскими ревматологами, с последующим их внедрением в клинические рекомендации и для определения значимости рассмотренных критериев был проведен медико-статистический анализ данных, полученных путем анкетирования, который включил следующие методы:

  1. Описательная статистика:
    • частотные характеристики рассматриваемых критериев – простейший метод анализа категориальных переменных. Цель метода – оценить, каким образом различные группы наблюдений распределены в выборке или как распределено значение признака на интервале от минимального до максимального значения;
    • средние значения объединенных показателей. Некоторые признаки были объединены по качественной характеристике и функциональной связи признаков (табл. 1).
  2. Дисперсионный анализ, направленный на поиск зависимостей в данных, – исследование связи между несколькими качественными переменными и одной зависимой количественной.
  3. χ2-критерий Пирсона – для проверки гипотезы о различии в частоте встречаемости признака у пациентов с МПС-I и у пациентов с неподтвержденным диагнозом. Этот критерий актуален в нашей выборке при гипотезе «между двумя переменными нет зависимости». Таким образом, метод позволил оценить статистическую значимость различий нескольких относительных показателей. Анализ был проведен на выборке из 16 пациентов с МПС-I и из 59 детей с подозрением на генетический диагноз.
  4. Критерий «отношение шансов», который позволил определить, насколько отсутствие или наличие определенного исхода связано с присутствием или отсутствием определенного фактора в конкретной статистической группе. Определенным фактором в данном анализе выступали признаки проявления МПС-I, а исходом – влияние этих признаков на возможное диагностирование наследственной патологии у пациентов. Чем выше этот показатель, тем теснее связь признака с заболеванием. Ранжированный список рассматриваемых признаков заболевания составлен по критерию «отношение шансов» по двум выборкам: по выборке из 16 пациентов, которым поставлен диагноз МПС-I, и по выборке из 59 пациентов с неподтвержденным диагнозом МПС.
  5. Кластерный анализ – градация множества исследуемых факторов и признаков на однородные в некотором смысле группы (кластеры). Он дал возможность произвести разделение признаков не по одному, а по ряду рассматриваемых критериев. Каждый признак принадлежит только одной группе.

В табл. 1 приведены объединенные клинические признаки, характерные для больных МПС.

Результаты

Частота выявления МПС-I

Для создания математической модели были использованы данные исследования протестированных 738 пациентов с подозрением на МПС, среди которых у 7 пациентов подтвердили МПС-I. Можно заметить, что 1 пациент с МПС-I приходится на 105 пациентов в выборке (в группе). Следовательно, частота выявления МПС-I среди пациентов с подозрением на МПС составила 10:1050. Принимая во внимание данную частоту, становится ясно, что вероятность выявления пациентов с МПС в нашей выборке из 59 пациентов довольно мала. Это объясняет тот факт, что пациентов с МПС-I в выборке из 59 человек обнаружено не было.

Выявление критериев, помогающих заподозрить у пациентов МПС-I

Для того чтобы определить, какие признаки в целом характерны для МПС-I, была вычислена частота встречаемости каждого отдельного признака среди 16 пациентов с МПС-I (табл. 2).

Стоит отметить, что в группу «крупные суставы» попали только локтевые и коленные суставы. Такой выбор основан на факте, согласно которому эти суставы были изменены (контрактуры) у всех 16 пациентов в возрасте до года. Ограничения движения в суставах возникают в среднем у пациентов с синдромом Гурлер в 10 месяцев [16], а т.к. первыми страдают локтевые и коленные суставы, было вполне разумно разделить признаки поражения крупных суставов на две группы: поражение локтевых вместе с коленными суставами и всех остальных (см. табл. 1).

При синдроме Гурлер гепатомегалия и спленомегалия, нарушение со стороны клапанов сердца, наличие контрактур, пупочной или паховой грыжи и помутнение роговицы были выявлены у детей в возрасте до года [16, 17]. Поскольку средний возраст исследуемых пациентов с МПС-I составил чуть больше 8 лет, вполне очевидно, что кроме пупочной/пааховой грыжи и помутнения роговицы (81,3 и 93,3% соответственно) остальные признаки из вышеперечисленных проявились у 100% наших пациентов (см. табл. 1).

Грубые черты лица также были отмечены у 100% пациентов с МПС-I, что согласуется с выводами других исследований [6]. Некоторые признаки были объединены в одну группу (например, поражения локтевых и коленных суставов объединены в признак «поражение крупных суставов»).

Для сравнения также была подсчитана частота встречаемости тех же признаков у пациентов с подозрением на МПС, но не подтвержденным диагнозом (59 пациентов с МПС-I) (табл. 3). Из приведенных данных видно, что есть признаки, которые часто встречаются у пациентов с МПС и в то же время достаточно редко проявляются у пациентов без этого диагноза. Например, помутнение роговицы и изменения со стороны клапанов сердца – самые редко встречающиеся признаки у 59 пациентов с подозрением на МПС (3,9 и 14,3% соответственно). Макрогласия, гепато/спленомегалия и пупочная и/или паховая грыжи проявлялись тоже редко и были выявлены у 18,5%, 18,8 и 25% пациентов соответственно (табл. 3), в то время как эти признаки были обнаружены более чем у 81% пациентов с подтвержденным МПС-I (см. табл. 2).

Довольно высокая частота встречаемости обнаружена для следующих признаков: изменение других суставов и изменение крупных суставов. Это объясняется следующим: все 59 пациентов из выборки имели ревматоидные симптомы без воспалительных процессов. Таким образом, они изначально обладали широким спектром нарушений опорно-двигательного аппарата.

В литературе достаточно часто одним из первых симптомов при МПС-I упоминаются респираторные заболевания верхних дыхательных путей, такие как отиты и риниты [5, 6, 8, 9]. В нашем исследовании мы собирали данные о наличии каких-либо частых респираторных заболеваний, не рассматривая их по отдельности. Однако именно частые рецидивирующие отиты могут служить сигналом о наличии генетического заболевания у ребенка. Таким образом, в названии критерия для выявления МПС-I у детей должны фигурировать частые отиты как симптом, на который стоит обратить особое внимание.

Следующим этапом был проведен анализ показателя «отношение шансов» для каждого из исследуемых признаков в двух выборках пациентов с подтвержденным диагнозом «мукополисахаридоз» и без выявленного МПС (табл. 4). Значение показателя «отношение шансов» тем выше, чем чаще встречается рассматриваемый признак у пациентов с МПС-I и реже проявляется у пациентов с неподтвержденным диагнозом. В тех случаях, когда признак проявлялся у 100% больных МПС-I (см. табл. 2), значение показателя «отношение шансов» считалось максимальным и эти признаки были автоматически перенесены в верхнюю часть таблицы (табл. 4).

Обсуждение

Очевидно, что признаки со значением «max» имеют наибольшую значимость для выявления заболевания (см. табл. 4). Повышенный уровень ГАГ стоит рассматривать обособленно, т.к. в 90% случаев наличие этого признака будет говорить о выявлении какого-либо из МПС (кроме IX) [18]. Однако этого признака недостаточно, т.к. уровень ГАГ также повышен при сахарном диабете 2 типа, артрите и муколипидозе [18]. Признак «помутнение роговицы» набрал самый высокий балл «отношение шансов» (кроме «max»), что, несомненно, говорит о сильной связи этого признака с МПС-I.

Другими словами, обращая свое внимание в первую очередь на помутнение роговицы у детей до года, педиатры сумеют распознать МПС-I на ранних стадиях развития [16]. Крупные и мелкие суставы сильнее подвержены изменениям при «мягких» типах болезни (синдром Шейе и Гурлер–Шейе), и указанные нарушения суставов являются в 54% случаев первым симптомом и причиной для обращения к врачу [14]. Таким образом, изменения в крупных («Крупные суставы» см. табл. 1) и мелких суставах должны входить в критерии распознавания МПС-I. Для больных синдромом Гурлер в 42% случаев первым толчком для обращения к врачу послужило шумное дыхание [14]. То есть признаку «шумное дыхание» стоит уделить дополнительное внимание в случае подозрения на МПС-I, несмотря на то что этот признак набрал не самый высокий балл «отношение шансов» в нашем исследовании (табл. 4).

Cистема присвоения баллов критериям

Диагностика МПС затруднена тем фактом, что заболевание не всегда проявляется явными признаками в дебюте [14]. Идентификация болезни в раннем возрасте затруднена, особенно когда педиатры, неонатологи, хирурги, ортопеды и другие специалисты не связывают различные признаки и симптомы между собой и рассматривают их как отдельные проявления [14, 16, 17]. В конечном итоге диагноз МПС не ставят и пациенту проводят симптоматическое лечение без эффекта.

Для усовершенствования и самое главное – для ускорения диагностики заболевания МПС-I у пациентов необходимо сформировать группы критериев с указанием значимости каждого из них, что поможет с высокой вероятностью поставить диагноз. К этим критериям относятся признаки, выделенные нами ранее и определенные на основе оценки показателя «отношение шансов» (см. табл. 4). Весь список критериев можно разбить на три группы в зависимости от срока появления этих симптомов и критерия «отношение шансов». Так как некоторые признаки проявляются в более раннем возрасте (паховые грыжи проявляются в среднем в возрасте 2 месяцев [16]), вполне очевидно, что такие признаки окажутся более важными для распознавания заболевания до начала его прогрессирования. В итоге в I группу попали признаки, самые важные для выявления МПС-I, каждому из которых присвоена значимость в 3 балла. Во II группу отнесли менее важные признаки, и их значимость равна двум баллам, в III группу – самые, на наш взгляд, не значимые для выявления МПС-I признаки, равные 1 баллу каждый (табл. 5).

Исходя из вышеуказанной балльной системы, врач, осматривая пациента, может проставить баллы за наличие каких-либо признаков или симптомов. После чего, просуммировав эти баллы, он может оценить результат по следующей методике: если набранное число баллов больше или равно 15, врач принимает решение о направлении этого пациента на анализ ГАГ (если он не проводился ранее), энзимодиагностику и затем на молекулярно-генетическое тестирование.

Для валидации данной системы критериев был проведен анализ признаков у 59 пациентов с неподтвержденным диагнозом МПС-I. Он показал, что число баллов, набранных пациентами в данной выборке, редко достигало порогового значения (15 баллов) и только у 4 (6,7%) пациентов результат был не менее 15 баллов. Это говорит о том, что использование данного подхода может способствовать снижению процента пациентов с ложноположительным диагнозом. С другой стороны, система критериев была апробирована на 23 пациентах с подтвержденным диагнозом МПС-I. Подсчет набранных баллов показал, что практически все пациенты с МПС-I набрали более 15 баллов и лишь только 2 пациента с синдромом Гурлер–Шейе набрали по 15 баллов. Известно, что при синдроме Гурлер–Шейе и Шейе изменения органов могут появляться значительно позже [8], поэтому и число набранных баллов по нашей системе критериев при «мягких» типах МПС-I типа будет меньше, чем при синдроме Гурлер.

В результате исследования удалось сгруппировать наиболее важные признаки, позволяющие заподозрить МПС-I у конкретного пациента. Внедрив балльную систему для каждой группы признаков и симптомов, можно объективно оценить вероятность диагностирования МПС-I у пациентов в раннем возрасте. Наиболее характерные признаки относятся к первой группе, далее по нисходящей идет вторая группа, потом третья (табл. 6).

Заключение

В настоящей работе был проведен анализ данных трех групп пациентов: с подозрением на МПС-I, с подтвержденным диагнозом МПС-I и пациентов скрининговой программы диагностики МПС в РФ. Результаты исследования продемонстрировали, что частота выявления пациентов с МПС-I среди лиц с подозрением на МПС при генетическом анализе равна 1:105; соответственно частота выявления МПС-I среди таких лиц составляет 10:1050. Факт невыявления ни одного пациента с МПС из группы, включившей 59 пациентов с подозрением на МПС, подтверждает полученную частоту выявления таких пациентов. Суммируя баллы за каждый выявленный признак или симптом, можно с определенной долей вероятности предположить заболевание МПС-I у конкретного пациента. Однако поставить окончательный диагноз возможно, лишь опираясь на клинические проявления и результаты лабораторных анализов (определение активности фермента альфа-L-идуронидазы и генетическое обследование).

В заключение можно утверждать, что полученные группы критериев, представленные в табл. 6, могут способствовать улучшению диагностики пациентов с МПС-I.

Список литературы

1. Neufeld E.F., Muenzer J. in The metabolic and molecular bases of inherited diseases. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. P. 3421–52.

2. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с мукополисахаридозом I типа» / Под ред. А.А. Баранова. М., 2016.

3. Whitley C.B., Ridnour M.D., Draper K.A., Dutton C.M., Neglia J.P. Diagnostic test for mucopolysaccharidosis. I. Direct method for quantifying excessive urinary glycosaminoglycan excretion. Clin Chem. 1989;35:374–79.

4. Moore D., Connock M.J., Wraith Ed, Lavery C. The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: Hurler, Hurler-Scheie and Scheie syndromes in the UK. Orphanet J. Rare Dis. 2008;3:24.

5. Stenson P.D., Ball E.V., Mort M., Phillips A.D., Shiel J.A., Thomas N.S., Abeysinghe S., Krawczak M., Cooper D.N. Human Gene Mutation Database (HGMD): 2003 update. Hum. Mutat. 2003;21:577–81.

6. Beck M., Arn P., Giugliani R., Muenzer J., Okuyama T., Taylor J., Fallet S. The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry. Genet Med. 2014;16(10):759–65. Doi: 10.1038/gim.2014.25. Epub 2014 Mar 27.

7. Clarke LA. Mucopolysaccharidosis Type I. GeneReviews. Initial Posting: October 31, 2002; Last Update: February 11, 2016.

8. Thomas J.A., Beck M., Clarke J.R., Cox G.F. Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I. J. Inherit. Metab. Dis. 2010;33:421–27.

9. Braunlin E.A., Harmatz P.R., Scarpa M., Furlanetto B., Kampmann C., Loehr J.P., Ponder K.P., Roberts W.C., Rosenfeld H.M., Giugliani R. Cardiac disease in patients with muco-polysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J. Inherit. Metab. Dis. 2011;34:1183–97.

10. Kampmann C., Beck M., Morin I., Loehr J.P. Prevalence and Characterization of Cardiac Involvement in Hunter Syndrome. J. Pediatr. 2011;159:327–31.

11. Arn P., Bruce I.A., Wraith J.E., Travers H., Fallet S. Airway-Related Symptoms and Surgeries in Patients With Mucopolysaccharidosis I. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2015;124(3):198–205. Doi: 10.1177/0003489414550154. Epub 2014 Sep 11.

12. Muenzer J., Wraith J.E., Clarke L.A: International Consensus Panel on Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009;123(1):19–29. 38.

13. Moore D., Connock M.J., Wraith E., Lavery C. The prevalence of and survival in Mucopolysaccharidosis I: Hurler, Hurler–Scheie and Scheie syndromes in the UK. Orphanet. J. Rare Dis. 2008;3:24.

14. Bruni S., Lavery C., Broomfield A. The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: A real-world survey of patient and physician experiences. Mol. Genet. Metab. Rep. 2016;8:67–73.

15. D’Aco K., Underhill L., Rangachari L., Arn P., Cox G.F., Giugliani R., Okuyama T., Wijburg F., Kaplan P. Diagnosis and treatment trends in ucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Europ. J. Ped. 2012;171(6):911–19.

16. Kiely B.T., Kohler J.L., Coletti H.Y., Poe M.D., Escolar M.L. Early disease progression of Hurler syndrome. Orphanet. J. Rare Dis. 2017;12(1):32. Doi: 10.1186/s13023-017-0583-7.

17. Arn P., Bruce I.A., FRCS (ORL-HNS), Wraith J.E., Travers H. Airway-Related Symptoms and Surgeries in Patients With Mucopolysaccharidosis I. Annals of Otology, Rhinology & Laryngology. 2015; 124(3):198–205.

18. Colón C., Alvarez J.V., Castaño C., Gutierrez–Solana L.G., Marquez A.M., O’Callaghan M., Sánchez-Valverde F., Yeste C., Couce M.L. A selective screening program for the early detection of mucopolysaccharidosis: Results of the FIND project – a 2-year follow-up study. Medicine. 2017;96:19.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Н.Д. Вашакмадзе – к.м.н., ведущий науч. сотр. лабораторий редких наследственных болезней Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, москва; Россия; e-mail: nato-nato@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь