Динамические изменения цитокинов при COVID-19 и в пост-ковидном периоде

Аннотация. Цитокины играют ключевую роль в патогенезе COVID-19 и его осложнений. Течение этой инфекции характеризуется гиперактивным иммунным ответом, известным как «цитокиновый шторм», который может приводить к значительным повреждениям тканей и органов.
Цель – изучить динамику уровней интерлейкинов (ИЛ) у больных COVID-19 с основным акцентом на иммунных ответах во время острой инфекции и их ассоциации с тяжестью заболевания и постковидными последствиями.
Материал и методы. С помощью мультиплексного анализа изучены уровни ИЛ у 294 пациентов с различными степенями тяжести COVID-19.
Результаты. Установлено, что в острой фазе COVID-19 уровни ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-2 были увеличены, причем уровень ИЛ-1β заметно снижался в тяжелых случаях. Содержание ИЛ-7 оказалось повышенным у пациентов с тяжелыми случаями заболевания, в то время как ИЛ-8 оставался снижен во время острой фазы. Изменения концентрации ИЛ-10 были различными в группах пациентов с разной тяжестью COVID-19. Уровни ИЛ-2 положительно коррелировали с артериальной гипертензией, а уровни ИЛ-7 продемонстрировали отрицательную корреляцию с этим заболеванием. Уровни ИЛ-10 и ИЛ-8 коррелировали отрицательно с наличием штамма омикрон, но положительно – со штаммом дельта. Также концентрации этих цитокинов положительно коррелировали с тяжелыми случаями COVID-19 и отрицательно – с легкими.
Заключение. Повышенные уровни противовоспалительных ИЛ в острой фазе COVID-19 могут свидетельствовать об усиленном воспалительном ответе, тогда как изменения уровней антивоспалительных ИЛ могут указывать на реализацию регуляторных механизмов, направленных на смягчение воспаления. В период после COVID-19 у пациентов могут развиваться осложнения, такие как артериальная гипертензия и сахарный диабет 2-го типа, каждое из которых связаны с уникальными цитокиновыми профилями. Понимание динамики ИЛ расширяет представления о патогенезе COVID-19 и может улучшить разработку точных медицинских вмешательств для улучшения исходов у пациентов.

ВВЕДЕНИЕ

Патогенез COVID-19 связан с диспропорцио­наль­ным ответом иммунной системы. Интерлей­кины (ИЛ) играют ключевую роль в развитии «цитокинового шторма», способствуя чрезмерной воспалительной реакции и повреждению тканей [1]. Термин «цитокиновый шторм» относится к избыточному выделению цитокинов, вызванному активацией клеток иммунной системы в ответ на вирусное вторжение [2]. Это явление обостряет течение COVID-19 и приводит к серьезным осложнениям, которые развиваются у пациентов, перенесших как тяжелую, так и бессимптомную форму инфекции; оно сопровождается широким спектром симптомов и состояний, включая сердечно-сосудистые патологии, неврологические и психические расстройства, когнитивные нарушения, патологии со стороны эндокринной системы и т. д.

Ключевыми цитокинами являются ИЛ-6, ИЛ-2R, ИЛ-1β и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) [3]. Уровень ИЛ в сыворотке крови значительно выше у тяжелобольных пациентов с COVID-19 по сравнению теми, кто имеют мягкую форму заболевания [4, 5].

Согласно исследованиям, вирус SARS-CoV-2 способен активировать и зрелый ИЛ-1β, что, в свою очередь, может вызвать активацию других противовоспалительных цитокинов в организме [6, 7]. Семейство ИЛ-1, включая ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-18, регулирует иммунные и воспалительные ответы как в инфекционных, так и неинфекционных условиях. Фермент каспаза-1 превращает про-интерлейкин-1β в ИЛ-1β и про-интерлейкин-18 в ИЛ-18 в начале воспалительной реакции [8]. Данные предыдущих исследований позволяют предположить, что уровни ИЛ-2 помогают в оценке прогноза повреждения легких при гриппе типа A [9]. У людей с высоким артериальным давлением, а также с высокими уровнями ИЛ-6 и COVID-19 очень высок риск развития тяжелой дыхательной недостаточности [10]. В работе Adamo S. et al. у пациентов с тяжелым течением COVID-19 наблюдалась потеря незрелых Т-клеток и выявлялись значительно повышенные уровни сывороточного ИЛ-7 по сравнению со здоровыми лицами из контрольной группы и пациентами с легкими симптомами [11]. В другом исследовании была продемонстрирована связь ИЛ-8 с такими осложнениями, как острая почечная недостаточность и респираторная недостаточность, отмечалось снижение отношения PaO2/FiO2 [12]. Также было показано, что пациенты с COVID-19, находящиеся в отделении интенсивной терапии, имеют значительно более высокие сывороточные уровни ИЛ-10 [13–15]. Большое количество исследований в области COVID-19 и постковидных синдромов вносят вклад в изучение составляющих звеньев патогенеза инфекции, вызванной SARS- CoV-2, и ее осложнений. Настоящее исследование фокусируется на изучении уровней ИЛ при COVID-19 в острой фазе и их динамических изменениях в постковидный период.

Цель – изучить динамику уровней ИЛ при COVID-19 с основным акцентом на иммунных ответах во время острой инфекции и их ассоциации с тяжестью заболевания и последствиями постковида.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 294 человека в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным COVID- 19, а также 40 контрольных пациентов с отрицательным тестом на SARS-CoV-2, не имевших на момент обследования заболеваний в острой форме. Исследование одобрил локальный этический комитет (референсный номер 01-91/2021 от 22.04.2021) АО «Национальный научный центр сердечно-сосудистой хирургии», все участники предоставили письменное информированное согласие на участие в нем. Все методы проводились в соответствии с руководящими принципами и нормами системы здравоохранения Республики Казахстан.

Данные из электронных медицинских записей, включая демографические данные, клинические особенности, сопутствующие заболевания, инструментальные результаты, показатели жизненно важных функций и лабораторные результаты, были собраны обученным медицинским персоналом больницы (табл.).

Степень тяжести заболевания определялась в соответствии с клиническим протоколом диагностики и лечения COVID-19 у взрослых, утвержденным Минздравом Республики Казахстан 28.01.2022 (протокол № 156) и основанным на рекомендациях Всемирной организации здравоохранения по клиническому ведению пациентов с COVID- 19 и определению его степени тяжести. Тяжесть COVID-19 оценивается на основе клинических симптомов, воспалительных маркеров, функции дыхания, уровня насыщения крови кислородом, результатов рент...

К.Н. Мусабай, Е.А. Виноградова, М.У. Дусмагамбетов, М.С. Бекбосынова, А.Т. Тауекелова, С.С. Кожахметов, А.Р. Кушугулова