Кардиология №1 / 2017

Динамика формирования систолической дисфункции сердца при доксорубициновой кардиомиопатии

27 января 2017

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва 121552 3-я Черепковская, д. 15А

Антрациклиновая кардиомиопатия — частое и грозное осложнение противоопухолевой терапии, ведущей к хронической сердечной недостаточности (ХСН). Изучение формирования ХСН может позволять выявлять ранние признаки развития систолической дисфункции сердца. В данной работе на крысах мы изучали состояние сердца на разных сроках действия доксорубицина — наиболее эффективного антрациклинового антибиотика. Кумулятивные дозы доксорубицина составляли 8—20 мг/кг, а длительность исследования — от 6 до 20 нед. Использованы эхокардиография и катетеризация левого желудочка (ЛЖ). Фракция выброса и другие показатели сократимости ЛЖ неуклонно снижались по мере увеличения дозы и срока исследования, одновременно снижалась и выживаемость крыс. Однако величина минутного объема, отнесенная к единице массы тела, как и диастолический размер ЛЖ, сохранялись на уровне, близком к контрольному, в течение 8—10 нед. Только через 20 нед, когда фракция изгнания снизилась с 81±1 до 49±4%, диастолический объем ЛЖ увеличился на 59%. Инвазивные показатели сократимости и расслабления миокарда достоверно снижались на 11 и 19% уже после дозы доксорубицина 8 мг/кг, одновременно увеличивалось время предизгнания и время систолы. Эти изменения прогрессировали по мере увеличения дозы доксорубицина. При каждом увеличении срока относительное снижение константы расслабления было глубже по сравнению с индексом сократимости на 8—25%. Результаты показали, что постепенное формирование сердечной недостаточности позволяет мобилизовать разнообразные компенсаторные механизмы, тормозящие развитие дилатации сердца; развитие систолической дисфункции протекает с преимущественным нарушением процесса расслабления; удлинение периодов предизгнания и систолы при неинвазивном исследовании может служить показателем формирования систолической дисфункции.

Успешное применение противоопухолевых антибиотиков — антрациклинов в последние годы привело к существенному повышению выживаемости онкологических больных. В связи с этим увеличилось число больных, у которых отмечается отсроченное кардиотоксическое действие противоопухолевых препаратов [1, 2], проявляющееся в виде систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и сердечной недостаточности (СН) [3]. Этот симптомокомплекс получил название антрациклиновой кардиомиопатии.

Данный вид патологии сердца служит предметом многочисленных исследований как в клинике, так и в эксперименте. Механизм токсического действия доксорубицина — наиболее часто используемого антибиотика — весьма разнообразен: поражаются практически все органеллы кардиомиоцитов, но в наибольшей степени — мембраны, благодаря наличию в них большого количества кардиолипина, имеющего к доксорубицину повышенное сродство [4]. Нарушаются функция митохондрий [5—7] и ионный транспорт [8, 9], естественным следствием является нарушение сократительной функции сердца [10]. Большинство работ направлено на изучение способов предупреждения или уменьшения токсичности антрациклинов, в то время как динамика формирования СН служила предметом изучения в немногочисленных исследованиях [11, 12]. В связи с этим в данной работе мы изучали состояние сердца на разных сроках действия доксорубицина.

Методика исследования. Опыты выполняли на наркотизированных кетамином (100 мг/кг) или золетилом (5 мг/кг) самцах крыс Вистар массой 300—350 г. Всего было выполнено 4 серии экспериментов, в которых кумулятивная доза вводимого доксорубицина варьировала от 8 до 20 мг/кг, которые вводили подкожно еженедельно по 2 мг/кг.

В первой серии, поставленной по классическим образцам, целью которой было изучение кардиодинамики при помощи эхокардиографии (ЭхоКГ), было использовано 50 крыс, которым вводили доксорубицин, и 17 контрольных животных. После 7 нед введения погибло 20% крыс, после 8 нед — 44%, а после 10 нед (кумулятивная доза 20 мг/кг) — 56%. В связи с этим во второй серии (n=81) количество введений доксорубицина было ограничено 8 (кумулятивная доза 16 мг/кг). Через 10 нед смертность составила 27%. По результатам ЭхоКГ (n=59), явное снижение фракции выброса (ФВ) обнаружено в 54% случаев, пограничные значения — в 26% и без изменений ФВ — 20%. В этой серии были выполнены опыты с катетеризацией аорты и ЛЖ. В третьей серии (n=45) смертность после 8 введений доксорубицина составила 39%. Животные были использованы для опытов с ЭхоКГ и катетеризацией аорты и ЛЖ в различные сроки. В четвертой серии (n=25) количество введений доксорубицина было ограничено 4 (кумулятивная доза 8 мг/кг).

Животные были исследованы через 6—7 нед в опытах с ЭхоКГ и катетеризацией аорты и ЛЖ.

ЭхоКГ. Исследование функции сердца наркотизированных крыс выполняли на аппарате iE33 с использованием датчика S12—4 (4—12 MГц). Конечный диастолический и конечный систолический размеры ЛЖ, а также толщину задней стенки ЛЖ измеряли в М-режиме из парастернального доступа в проекции длинной оси сердца; площадь поперечного сечения ЛЖ в конце диастолы (Sd, см2) и в конце систолы (Ss, см2) определяли из парастернального доступа в проекции по короткой оси сердца на уровне папиллярных мышц, рассчитывая процент изменения площади поперечного сечения ЛЖ в систолу по следующей формуле: ΔS%= (Sd–Ss)/Sd·100. Конечный диастолический объем и конечный систолический объем ЛЖ и ФВ определяли с использованием модифицированного алгоритма Симпсона из апикального доступа в 3 проекциях (4- и 2-камерных и по длинной оси ЛЖ). Интеграл линейной скорости кровотока (VTI, см) — эквивалент ударного объема, а также ударный объем и сердечный выброс (мл/мин) определяли с помощью допплеровского исследования в импульсном режиме на уровне выходного тракта ЛЖ.

Катетеризация. У наркотизированных животных регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) во II стандартном отведении, давление в аорте и ЛЖ. Для регистрации давления в большинстве серий использовали милларовский прецизионный микроманометр на конце тонкого (диаметр 0,53 мм) катетера, введенного через сонную артерию, и тензометрический усилитель. Артериальное давление (АД) через катетер в бедренной артерии измеряли с помощью электроманометра.

Сигналы АД, давления в ЛЖ и ЭКГ подавали на «Biograph-4». Измеряли традиционные показатели сократимости — максимальную скорость развития давления (+dP/dtmax) и индекс сократимости (ИС) (+dP/dtmax/P, где Р — давление в момент достижения максимума +dP/dt). Для характеристики процесса расслабления использовали максимальную скорость снижения давления (–dP/dtmin), а также производный из нее индекс расслабимости по аналогии с ИС. Кроме того, вычисляли константу скорости снижения давления в изоволюмической фазе.

Все сигналы оцифровывали с частотой 1 кГц с помощью аналого-цифрового преобразователя NI-USB-6210 и записывали на жесткий диск компьютера. Для записи и обработки физиологических сигналов были разработаны собственные программы. Детали методики расчета подробно и...

Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Грамович В.В., Выборов О.Н., Лукошкова Е.В., Ермишкин В.В., Капелько В.И.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.