Дисбиоз толстого кишечника: опыт метабиотической терапии

Научный и клинический интерес к изучению кишечной микробиоты обусловлен тем, что существуют самые тесные связи между нарушением микробиоценоза кишечника и патологией не только желудочно-кишечного тракта, но и других органов. Уже более полувека пробиотики служат основным средством коррекции дисбиоза кишечника. Однако результаты исследований нередко свидетельствуют о том, что пробиотические микроорганизмы, являясь чужеродными, могут взаимодействовать по принципу «хозяин против пробиотика». В статье приведены современные представления о дисбиозе толстого кишечника, способах коррекции микроэкологических нарушений, включающих про-, пре- и метабиотики.

Для цитирования: Хавкин А.И., Волынец Г.В. Дисбиоз толстого кишечника: опыт метабиотической терапии. Фарматека. 2019;26(1):28–37. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.28-37 

Введение

Согласно современным представлениям, организм человека сегодня рассматривается как суперорганизм, совокупный геном которого представлен собственным геномом и микробиомом – совокупностью микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов и архебактерий), живущих внутри человека и на поверхности его кожи, а также продуктов их жизнедеятельности. Термин «микробиом» впервые был внедрен в 2001 г. для обозначения коллективных геномов микробиоты. Термин «микробиота» используется в качестве характеристики микробиоценоза отдельных органов и систем (например, микробиота кишечника, кожи, плаценты, грудного молока, полости рта, дыхательных путей, мочеполовой системы и т.д.). Самым большим и самым разнообразным сообществом микробов в организме человека является микробиота кишечника.

Микробиота кишечника, видовое разнообразие которой составляет более 2000 видов, а совокупное число генов (микробиом) обозначается семизначным числом (около 2–3 млн генов), выполняет в организме человека несколько ключевых функций – метаболическую, защитную и трофическую (структурную, гистологическую). Функциональные возможности микробиома по уровню его метаболической активности могут быть сопоставимыми с деятельностью печени [1–4].

Взаимодействие микробиоты и организма осуществляется по нескольким направлениям – мутализм, комменсализм и паразитизм. Мутуализм – наиболее совершенная форма симбиоза, при которой пользу извлекают как человеческий организм, получающий от микроорганизмов ряд ключевых метаболитов, поддерживающих его энергетический баланс и участвующих в регуляции экспрессии его генов, иммуномодуляции и других сигнально-регуляторных процессах, так и сами микроорганизмы [5, 6]. Концепция о возможной роли микробиома кишечника как эпигенетического регулятора экспрессии генов человека, в т.ч. ключевых генов, связанных с метаболизмом липидов, ожирением и воспалением, позволила по-новому взглянуть на участие микробиоты в пато- и саногенезе важнейших неинфекционных заболеваний человека [7].

Измененная микробиота кишечника задействована в патогенезе абсолютного большинства инфекционных, неинфекционных заболеваний органов пищеварения, таких как воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), синдром раздраженного кишечника (СРК), колоректальный рак (КРР), целиакия, печеночная энцефалопатия, неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольные поражения печени, желчнокаменная болезнь и др. [8–11]. На состояние кишечной микробиоты влияют и ятрогенные факторы, связанные с фармакотерапией (антибактериальной, противоаллергической, антисекреторной и др.). Обсуждается возможное патогенетическое значение микробиома кишечника при целом спектре аутоиммунных заболеваний внекишечной локализации, таких как гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, системная красная волчанка, псориаз, псориатический артрит, склеродермия, витилиго, шизофрения, расстройства аутистического спектра [12].

Микробиота и воспаление

При заболеваниях кишечника различного генеза развивается дисфункция кишечного барьера. Повышение его проницаемости способствует транслокации микроорганизмов и продуктов микробного происхождения из просвета кишечника в слизистый слой и кишечный эпителий, что приводит к активации иммунных клеток (Th1/Th2/Th17), нарушению баланса Th17/Treg и продукции цитокинов с последующим развитием хронического воспаления (как реакции приобретенного иммунитета). Воспаление в свою очередь усугубляет уже имеющиеся нарушения барьерной функции [13, 14], в патогенезе которого большое значение имеет измененная микробиота кишечника, т.е. дисбиоз, а при инфекционных заболеваниях – в сочетании с патогенным микроорганизмом [15–18].

Ключевую роль во взаимодействии с микробиотой кишечника с целью поддержания гомеостаза и обеспечения защитных функций кишечного барьера, а также в регуляции адаптивного иммунитета и баланса Th17/Treg играет интерлейкин-33 (ИЛ-33). При этом сигнальная ось ИЛ-33/ST2 (через индукцию ИЛ-4-зависимого иммунного ответа) вовлечена в патогенез воспаления в кишечнике, в активной фазе которых растворимый стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (sST2), секретируется провоспалительными T-клетками кишечника, а количество защитных ST2-экспрессирующих Treg, напротив, уменьшается [19, 20].

В условиях микробного гомеостаза (эубиоза или «нормобиоза») симбиотические микроорганизмы оказывают преимущественно противовоспалительное действие, подавляя протобионтов (протеобактерии и др.), обладающих потенциальным колитогенным действием, путем индукции иммунного ответа с участием Treg кишечника, противовоспалительного ИЛ-10 и восстанавливающего островкового белка 3γ (REGIIIγ, REG3G). При воспалении комбинация генетических факторов (мутации генов NOD2/CARD15, гена аутофагии Atg16l1 и гена рецептора ИЛ-23) и факторов окружающей среды (инфекции, стресс, нарушения диеты) обусловливают нарушение барьерной функции слизистой оболочки кишечника и дисбиоз кишечника. Уменьшение числа «...

А.И. Хавкин, Г.В. Волынец