Длительная терапия нестероидными противовоспалительными средствами пациентов с аксиальными спондилоартритами: состояние почек

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2019.1.56-60

05.04.2019
9

1) ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ; Саратов, Россия; 2) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ; Санкт-Петербург, Россия

Цель. Провести анализ состояния почек пациентов с аксиальными спондилоартритами (СпА), принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) постоянно в течение 24 месяцев.
Материал и методы. Через 12 и 24 месяца от начала постоянного приема НПВС оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ), уровни α1-микроглобулина и альбумина мочи в пересчете на 1 г креатинина мочи у 36 пациентов с СпА без исходного нарушения функции почек.
Результаты. Через 24 месяца исследования на фоне постоянного приема НПВС средняя СКФ составила 107,0 [93,0; 125,0] мл/мин/1,73 м2, α1-микроглобулин мочи составил 24,78 [19,87; 34,73] мг/г (p≥0,05 для различий с исходной). Отмечено повышение уровня альбумина мочи до 44,24 [28,46; 85,96] мг/г (р=0,035 по сравнению с исходным и с уровнем альбумина мочи через 12 месяцев лечения). Спустя 24 месяца наблюдения отклонение по трем показателям (СКФ, микроглобулин, альбумин мочи) уставлено у 2 (5,6%) пациентов с СпА. Повышение уровня альбумина или α1-микроглобулина мочи или снижение СКФ менее 90 мл/мин/
1,73 м2 выявлено у 10 (27,8%) пациентов. У 7 (19,4%) пациентов выявлены отклонения по двум маркерам почечного повреждения. Суммарно поражение почек зафиксировано у 18 (50%) пациентов с СпА. У всех пациентов СКФ соответствовала 1–2 стадиям хронической болезни почек.
Выводы. На фоне постоянного приема НПВС в течение 24 месяцев у 18 (50%) пациентов с СпА выявлены те или иные изменения состояния почек. Поражение почек из всех установленных случаев чаще встречалось у пациентов, принимавших диклофенак натрия.

Введение

В настоящее время целью лечения пациентов с аксиальными спондилоартритами (СпА) стало достижение ремиссии заболевания или его низкой активности, увеличение продолжительности жизни больных до сопоставимой с общепопуляционным уровнем [1, 2]. Для этого необходимо раннее и длительное применение препаратов. С учетом персистирующего характера воспаления при СпА рекомендовано назначать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в постоянном режиме и максимально возможных дозах, т.к. постоянный контроль низкой активности заболевания может предотвращать прогрессирование структурных изменений позвоночника [3, 4]. Вместе с тем наряду с высокой активностью заболевания, персистирующим воспалением и дисфункцией эндотелия длительная лекарственная терапия может быть фактором риска поражения почек. В этих условиях все бóльшую актуальность приобретает безопасность лечения пациентов. В последние годы активно изучается безопасность краткосрочного приема лекарств, в то время как информация о длительном применении НПВС малочисленна и разноречива. Поскольку подходы к ведению пациентов с СпА изменились относительно недавно, сведений о безопасности длительного применения НПВС недостаточно.

Таким образом, проблема повреждения почек на фоне длительной лекарственной терапии актуальна в связи с ее малой изученностью и важностью в оценке прогноза жизни пациентов.

Цель настоящего исследования – провести анализ состояния почек у пациентов с СпА, принимающих НПВС постоянно в течение 24 месяцев.

Материал и методы

В исследование были включены 36 пациентов с СпА, ответивших критериям аксиального спондилоартрита Assessment of SpondyloArthritis international Society (2009). Все включенные в исследование пациенты принимали назначенные врачом по месту жительства НПВС в течение 24 месяцев. При этом 11 (30,6%) пациентов принимали нимесулид, 6 (16,7%) – мелоксикам, 10 (27,7%) – диклофенак натрия, 9 (25%) пациентов принимали эторикоксиб. В отношении всех пациентов с СпА собирали биологический материал (сыворотка крови и моча). Выполняли следующие исследования: биохимическое исследование крови с определением креатинина сыворотки крови, биохимическое исследование мочи с определением уровня креатинина мочи по методу Яффе на биохимическом анализаторе «Hitachi 912» с использованием реагентов фирмы «DiaSys»; рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [5]. На момент вступления в исследование и через 12, 24 месяца постоянного приема НПВС у всех пациентов с СпА определен уровень α1-микроглобулина в моче (аппарат Hitachi 912) с расчетом отношения α1-микроглобулин/креатинин мочи (мг/г); а также уровень альбумина в утренней порции мочи (аппарат Hitachi 912) с расчетом отношения альбумин/креатинин мочи (мг/г). Всем пациентам рассчитывали индекс приема НПВС (индекс ASAS) за последний год.

Из исследования исключили пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы (острые и хронические воспалительные заболевания, мочекаменная болезнь, аномалии развития, опухоли, гломерулонефриты, острая и хроническая почечная недостаточность, амилоидоз и др.), с болью в спине травматического, онкогематологического характера, с другими хроническими заболеваниями в стадии обострения (язвенная болезнь, хронический холецистит и др.), пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (III–IV классы по NYHA) и печеночной недостаточностью, больных онкогематологическими заболеваниями, с инфекциями (в т.ч. лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и вирусными гепатитами), беременных.

Статистическая обработка материала проведена с использованием программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро–Уилка. Описание признаков, отличных от нормального распределения, представлено в виде Ме [Q1; Q3], где Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна–Уитни, критерий Вальда–Вольфовица, χ2-критерий, критерий Вилкоксона. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на вступление в исследование.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Результаты исследования

Средний возраст пациентов составил 30 (22–39) лет, длительность заболевания – 8 (5–18), длительность приема НПВС – 7±4,2 года. Пациенты, принимавшие разные НПВС, имели сопоставимую исходную активность СпА и сопоставимый сердечно-сосудистый риск. У пациентов с СпА, включенных в исследование, индекс приема НПВС ASAS составил 75±25,0%. Средняя СКФ у пациентов на момент включения в исследование составила 99,5 (96,0–108,0) мл/мин/1,73 м2, уровень альбуминурии – 24,76 (17,54–28,43) мг/г, уровень α1-микроглобулинурии – 25,79 (15,64–39,06) мг/г.

Через 12 месяцев на фоне терапии НПВС средняя СКФ составила 101,0 (90,0–125,5) мл/мин/1,73 м2 (p≥0,05 по сравнению с исходной), уровень α1-микроглобулина мочи – 27,87 (18,11–48,45) (p≥0,05 относительно исходного), несколько повысился уровень альбумина мочи – 35,78 (17,11–64,97) мг/г (р=0,04 относительно исходного).

Через 12 месяцев терапии НПВС повышение уровня альбумина мочи установлено у 10 (27,8%) пациентов: альбуминурия более 30 мг/г выявлена у 9 (25%), более 300 мг/г – у 1 (2,8%) пациента. Через 12 месяцев терапии снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 6 (16,7%) пациентов, повышение уровня α1-микроглобулина мочи у 6 (16,7%).

Через 24 месяца терапии на фоне постоянного приема НПВС средняя СКФ составила 107,0 (93,0–125,0) мл/мин/1,73 м2, уровень α1-микроглобулина мочи – 24,78 (19,87–34,73) мг/г (p≥0,05). Отмечено повышение уровня альбумина мочи до 44,24 (28,46–85,96) мг/г (р=0,035 по сравнению со значением альбумина мочи через 12 месяцев лечения). Изменения маркеров почечного повреждения представлены в табл. 1.

Снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 через 24 месяца терапии выявлено у 8 (22,2%) пациентов. Повышение уровня альбумина мочи установлено у 16 (44,4%) пациентов, у 9 (25%) больных впервые зафиксировано повышение уровня альбумина мочи более 30 мг/г. При этом у 3 (8,3%) пациентов отмечена нормализация уровня альбуминурии. При контрольном исследовании в динамике через 24 месяца лечения уровень α1-микроглобулина мочи оставался повышенным у 4 (11,1%) пациентов.

Через 12 месяцев наблюдения повышение уровней альбумина, α1-микроглобулина мочи, снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 1 (2,8%) пациента с СпА. Поражение почек по двум любым показателям обнаружено у 6 (16,7%) больных. Повышение уровня альбумина или α1-микроглобулина мочи или снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 7 (19,4%) пациентов.

Через 24 месяца наблюдения отклонение по всем трем параметрам уставлено у 2 (5,6%) пациентов с СпА. Повышение уровня альбумина или α1-микроглобулина мочи или снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 10 (27,8%) пациентов. У 7 (19,4%) пациентов определены отклонения по двум параметрам. В целом изменение того или иного параметра зафиксировано у 18 (50%) пациентов. У всех пациентов СКФ соответствовала 1–2 стадиям ХБП.

Нами проведен анализ маркеров почечного повреждения у пациентов с СпА на фоне приема разных препаратов группы НПВС. В табл. 2 представлена динамика изменения маркеров почечного повреждения в зависимости от принимаемого препарата.

Поражение почек через 24 месяца терапии выявлено у 9 из 10 пациентов с СпА, принимавших диклофенак натрия (р=,01; χ2=6,79; см. рисунок).

В целом изменения изучаемых параметров выявлены у 5 из 11 пациентов на фоне приема нимесулида, у 3 пациентов из 6 – на фоне приема мелоксикама. Наименьшее число пациентов с СпА, у которых зарегистрировано отклонение хотя бы одного параметра, отмечено на фоне приема эторикоксиба у 2 из 9 пациентов (р=0,12; χ2=2,37, для сравнения с нимесулидом и мелоксикамом).

Обсуждение

Сведения о частоте и характере поражения почек у пациентов, получавших НПВС по поводу боли в спине, немногочисленны и не всегда однозначны [6]. Это обусловлено тем, что НПВС-нефропатия в большинстве случаев протекает доброкачественно, тяжелая хроническая почечная недостаточность отмечается редко [7, 8]. В ходе настоящего исследования мы установили, что уровень альбумина мочи является более ранним маркером почечного повреждения. Высокая встречаемость повышения альбуминурии отмечена и в работах других авторов.

Мы оценили состояние почек у пациентов с СпА на фоне приема различных НПВС, т.к. известно, что разные препараты обладают разной нефротоксичностью [9]. В нашем исследовании чаще изменения состояния почек зафиксированы у пациентов, принимавших диклофенак натрия, что согласуется с данными других исследователей [9].

В свете того, что даже субклиническое поражение почек служит фактором сердечно-сосудистого риска, интересны данные Тайского регистра [10]. В этом исследовании, включившем 10 тыс. пациентов с анкилозирующим спондилитом, наблюдавшихся с 1999 г., представлен подробный анализ сердечно-сосудистого риска при лечении НПВС больных анкилозирующим спондилитом [10]. Достоинством исследования стал подробный анализ сердечно-сосудистых событий у больных, получавших НПВС, селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ2, анализ вероятности наступления событий при применении высоких и низких доз НПВС, постоянном и редком приеме лекарственных средств. Было показано повышение риска сердечно-сосудистых событий в первые месяцы от начала приема неселективных НПВС. Интересно, что для пациентов, получавших селективные ЦОГ2-ингибиторы, установлено снижение кардиоваскулярного риска в долгосрочной перспективе, что хорошо согласуется с нашими данными о наименьшей нефротоксичности эторикоксиба [10].

Ограничением проведенной работы служит малая численность выборки. Несмотря на это, полученные данные представляют большой клинический интерес, т.к. исследования по изучению состояния почек, в т.ч. ранних маркеров повреждения, у пациентов одной нозологической формы, принимавших в постоянном режиме НПВС в течение 24 месяцев, отсутствуют.

Выводы

На фоне постоянного приема НПВС в течение 24 месяцев у 50% пациентов с СпА выявлены те или иные изменения параметров состояния почек. Наиболее ранним маркером поражения почек является альбуминурия. Поражение почек из всех установленных случаев чаще встречалось у пациентов, принимавших диклофенак натрия.

Заключение

При планировании и проведении длительной терапии НПВС необходим регулярный контроль функции почек, при этом целесообразно оценивать не только СКФ, но и уровень альбуминурии как маркера раннего поражения почек.

Список литературы

  1. van der Heijde D., Ramiro S., Landewé R., et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2017;76:978–991.
  2. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Коротаева Т.В. и др. Ремиссия при аксиальных спондилоартритах – определение и инструменты оценки (рекомендации Экспертной группы по изучению спондилоартритов при Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России»). Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):10–14.
  3. Lories R.J., Luyten F.P., de Vlam К. Progress in spondyloarthritis. Mechanisms of new bone formation in spondyloarthritis. Arthr. Research. Ther. 2009;11(2):221. Doi:10.1186/ar2642.
  4. Poddubnyy D., van der Heijde D. Therapeutic controversies in spondyloarthritis: nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2012;38(3):601–611.
  5. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., Zhang Y.L., Castro A.F., Feldman H.I., et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med. 2009;150(9):604–612.
  6. Simon L.S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their risk: a story still in development. Arthr. Res+. Ther. 2013;15(Suppl. 3):1.
  7. Snively C.S., Gutierrez C. Chronic kidney disease: prevention and treatment of common complications. Am. Fam. Physician. 2004;70(10):1921–1928.
  8. Hsu C.C., et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of chronic kidney disease in subjects with hypertension: nationwide longitudinal cohort study. Hypertension. 2015. pii: HYPERTENSIONAHA.114.05105.
  9. Ingrasciotta Y., Sultana J., Giorgianni F., Patrizio Caputi A., Arcoraci V., Ugo Tari D., Linguiti C., Perrotta M., Nucita A., Fabio Pellegrini, Fontana A., Cavagna L., Santoro D., Trifirò G. The burden of nephrotoxic drug prescriptions in patients with chronic kidney disease: a retrospective population-based study in Southern Italy. PLoS One. 2014;9(2):e89072. Doi: 10.1371/journal.pone.0089072.
  10. Wen-Chan Tsai, Tsan-Teng Ou, Jeng-Hsien Yen, Cheng-Chin Wu, Yi-Ching Tung. Long-term frequent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One. 2015;10(5):e0126347.Doi: 10.1371/journal.pone.0126347.

Об авторах / Для корреспонденции

Ребров А.П. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ; Саратов, Россия. Е-mail: andreyrebrov@yandex.ru
Апаркина А.В. – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ; Саратов, Россия.
Е-mail: alena437539@yandex.ru
Хондкарян Э.В. – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ; Саратов, Россия. Е-mail: ersilasolnce@mail.ru
Гайдукова И.З. – д.м.н., профессор кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» МЗ РФ; Санкт-Петербург, Россия. Е-mail: ubp1976@list.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все номера

Смотрите также