Двойной удар

25.07.2016
948

В последних клинических рекомендациях Национальной сети онкологических центров США по диагностике и лечению меланомы (NCCN) международные эксперты отмечают, что при метастатической и неоперабельной меланоме предпочтительной является терапия одновременно двумя таргетными препаратами — комбинацией BRAF и MEK-ингибиторов. Эта же рекомендация зафиксирована в документах Европейского общества онкологов (ESMO) и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). Насколько такая комбинированная терапия действительно эффективна и способна ли она продлить жизни больным, ранее считавшимися обреченными, ведущие российские эксперты рассказали участникам симпозиума компании РОШ «Метастатическая меланома: двойное воздействие — значимый эффект», прошедшего в рамках II Петербургского онкологического форума «Белые ночи».

Историческое событие в онкологии

Как известно, меланома в России вошла в первую десятку наиболее распространенных онкологических заболеваний. За 10 лет распространенность данной опухоли в нашей стране увеличилась на 52%, а смертность возросла на 23%. При этом еще 5 лет назад в арсенале специалистов практически не было ни одного эффективного препарата для лечения меланомы (в среднем на стандартную химиотерапию отвечали не более 6% больных). Создание препарата вемурафениб, который нацелен на блокирование продукта мутантного гена BRAFV600Е, сразу позволило добиться значимого эффекта в терапии заболевания на диссеминированной стадии.

По мнению профессора, доктора медицинских наук Евгения Имянитова, руководителя отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, идентификацию мутации в гене BRAF можно считать настоящим историческим событием в онкологии. Прежде всего потому, что это результат международной исследовательской программы, в которую входили разные академические институты, чьей задачей было найти мутацию при развитии меланомы, изменяющую конформацию киназ, ферментов, отвечающих за фосфорилирование белка и тем самым поддерживающих каскады внутриклеточных биохимических реакций.

«Именно к этой разновидности ферментов к тому времени технически легче всего было подобрать новое лекарство. И ученым была дана установка: если найдутся мутировавшие киназы, то в этом направлении можно будет вести сознательный поиск препаратов», — отметил профессор Имянитов, подчеркнув, что все прежние генные мутации — EGRF, BRCA и другие — были обнаружены случайно: сначала был препарат, а потом определяли мутацию, на которую он действует. В случае же создания таргетного препарата против меланомы сначала искали мутацию в конкретном гене, потом к обнаруженному мутированному белку сумели разработать ингибитор, который оказался эффективным.

«Сегодня все уже привыкли к слайдам, показывающим, что использование вемурафениба практически у всех пациентов с диссеминированной меланомой дает значимое уменьшение опухоли. В арсенале онкологов появился принципиально новый препарат», — сказал Евгений Имянитов, но заметил, что на самом деле казавшееся простым почти пятнадцать лет назад, когда открыли мутацию в гене BRAF, с годами сложилось в непростую картину. В то время еще малодоступным было полное секвенирование генов и процедура была дорогостоящей, поэтому внимание уделяли только тем мутациям, которые обнаруживались в большинстве опухолей. Так и получилось, что основной мутацией в гене BRAF при меланоме стали считать V600Е, хотя теперь понятно, что это было вынужденное упрощение.

Несколько лет назад в нашей стране была проведена программа, инициированная компанией «РОШ» и Российским обществом патологоанатомов, имевшая очень простую задачу: проанализировать всех больных меланомой на спектр мутаций и искать не только мутацию BRAFV600Е, которая выявляется тест-системой, а изучать всю значимую часть этого гена. Действительно, в 90% случаев находилась мутация BRAFV600Е, но в 10% данная мутация не выявлялась.

«Много это или мало? — вопрос риторический, но принципиальный, если человек попадает именно в эти 10%», — уверен профессор Имянитов. По его мнению, начинать терапию меланомы без предварительного анализа на генные мутации сегодня просто недопустимо. И не только потому, что при отсутствии мутаций таргетная терапия будет неэффективной, она еще может быть и опасной. У ингибиторов мутации в гене BRAF есть очень необычный побочный эффект: препарат угнетает мутировавшие киназы, при этом активирует работу нормального гена BRAF, что может ускорить рост опухоли у пациента. Клиницистам очень важно помнить об этом, поскольку, по словам Имянитова, 5% больных, у которых развивается меланома, уже в анамнезе имеются другие опухоли.

Преодолевая резистентность

По мнению многих специалистов, меланома в значительном проценте случаев — болезнь довольно молодых людей. И если шансы найти мутацию в гене BRAF у усредненного пациента — примерно 50—60%, то больные до 40 лет практически все имеют эту мутацию. Особенно в случаях, когда меланома развивается на местах солнечных ожогов кожи. Эти данные говорят о необходимости определения генного статуса и в качестве диагностики: имеющим мутацию BRAFV600Е, по сути, противопоказаны «обильные» солнечные ванны.

Вообще, мутация в гене BRAF чаще характерна для меланомы и опухоли щитовидной железы, но сейчас ее обнаруживают и у пациентов с колоректальным раком (5% больных). И получается, количество больных с этой мутацией довольно весомо. При появлении в арсенале химиотерапевтов вемурафениба профессиональное сообщество испытало невероятное облегчение: наконец-то можно было больным с диссеминированной меланомой предложить эффективное лечение, и оно сразу же вошло в новые стандарты терапии пациентов с метастатической меланомой.

Помимо обнадеживающих результатов, достигнутых в терапии заболевания, сразу стали появляться факты, свидетельствующие о том, что довольно быстро у пациентов развивается резистентность к препаратам. По словам доктора медицинских наук Светланы Проценко, руководителя отделения химиотерапии и инновационных технологий НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и члена правления Ассоциации специалистов по проблемам меланомы, в среднем через 7 месяцев у больных начинает развиваться резистентность к BRAF-ингибитору, а самые первые признаки резистентности появляются уже через 4 недели.

Вариантов развития «обходных путей« у опухоли, которые позволяют снять блокировку рецептора BRAF-киназы, немало: опухоль использует другие сигнальные молекулы, создает нечувствительные к лекарству изоформы, она может увеличить количество самой киназы, и препарата просто не будет хватать для блокировки всех рецепторов. При том же колоректальном раке компенсаторным механизмом для опухоли может стать другой фермент — эпидермальный фактор роста. Но есть один общий момент для всех обходных путей: в каждом случае опухоль использует один и тот же каскад реакций, проходящий через так называемую MEK-протеинкиназу. И поскольку МЕК участвует во всех опухолевых «коллатералях», создание препарата, способствующего блокировке уже данного фермента, было очень логичным.

— Основной путь развития резистентности — это реактивация MEK-протеинкиназы (до 80% случаев) и использование комбинации препаратов, которые будут действовать и на BRAF, и на MEK-протеинкиназу, блокируя максимально все возможности адаптации опухоли. Это приводит к тому, что мы устраняем резистентность к лечению, — сообщила в своем выступлении Светлана Проценко. — При этом комбинацией вемурафениба и кобиметиниба мы добиваемся повышения как безрецидивной выживаемости, так и общей выживаемости у пациентов, которые ранее не лечились BRAF-ингибиторами.Словом, если назначать комбинированную терапию, можно достичь хороших результатов: совместное назначение ингибиторов BRAF и MEK-протеинкиназы клинически значимо увеличивает время до прогрессирования болезни и весомо увеличивает продолжительность жизни больных (до двух лет), что было показано в международных многоцентровых исследованиях BRIM-7 и coBRIM. К тому же «двойной удар» позволяет реально отсрочить развитие резистентности.

Светлана Проценко рассказала о первых, но довольно впечатляющих результатах исследований BRIM-7 (многоцентровое международное исследование Ib фазы) и coBRIM (многоцентровое рандомизированное исследование III фазы).

В исследовании BRIM-7 принимали участие пациенты, уже получавшие ингибиторы BRAF, и пациенты без предшествующей терапии BRAF-ингибиторами. «И даже на 1-й фазе можно было оценить эффективность комбинации препаратов, — отметила Светлана Проценко. — Безрецидивная выживаемость достигала почти 14 месяцев, и 50% пациентов живут без прогрессирования уже более одного года на фоне комбинированного лечения. Если говорить об общей выживаемости, здесь результаты тоже внушительные: в 2015 году на съезде ASCO прозвучала общая медиана в 28 с половиной месяцев, а данные этого года — уже 31 месяц. Такие же результаты были получены и при длительном наблюдении — трехлетняя выживаемость пациентов достигла 37%».

Частота объективных ответов комбинации при ее назначении после прогрессирования при использовании BRAF-ингибитора составила 15%. Но при назначении комбинации в качестве 1-й линии терапии частота объективных ответов достигла 90%. По мнению специалистов, это очень высокая цифра, которая говорит о том, что предпочтительнее при метастатической меланоме сразу назначать комбинацию препаратов.

Оптимальный тандем

Решение о регистрации препарата Котеллик® (кобиметиниб) было основано на результатах исследования coBRIM. В нем сравнивались результаты стандартной монотерапии вемурафенибом с результатами комбинированной терапии вемурафениба и кобиметиниба. В исследование было включено 495 пациентов. В результате было показано явное преимущество комбинированной терапии при неоперабельной и метастатической меланоме: примерно 70% пациентов, имеющих BRAF-мутацию, отвечают на эту терапию. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 12,3 месяца в группе комбинированной терапии. В то время как при монотерапии вемурафенибом этот показатель составил 7,2 месяца. Если же говорить о медиане общей выживаемости при комбинированной терапии, здесь цифры также довольно высокие — около 22 месяцев.

Клиницистам известно, что при лечении меланомы существуют определенные прогностические факторы, на которые необходимо обращать внимание, и прежде всего речь идет о ферменте лактатдегидрогеназе (ЛДГ). Доказано, что при повышенном уровне ЛДГ прогноз развития заболевания неблагоприятный: уровень данного фермента в крови пациента коррелирует с невысокими показателями безрецидивной и общей выживаемости, а при нормальном уровне ЛДГ медиана выживаемости при монотерапии BRAF-ингибитором равняется двум годам. В исследовании coBRIM было продемонстрировано, что преимущество эффективности комбинированной терапии перед монотерапией наблюдается независимо от наличия отрицательного прогностического фактора — повышенного уровня ЛДГ.

Подводя итог доктор медицинских наук Светлана Проценко отметила, что если частота клинического ответа при монотерапии меланомы — 50%, то, применяя комбинированное лечение, мы повышаем эффективность терапии до 90%, при этом медиана общей выживаемости приближается к двум годам.

Несомненно, для онкологов крайне значимо, что продолжительность жизни без прогрессирования заболевания многих пациентов с метастатической меланомой при BRAF-мутации увеличилась.

Кроме того, всегда остро стоит вопрос о побочных эффектах довольно токсичного лечения. По данным исследования, уровень токсичности значимо не различается при проведении моно- и комбинированной терапии. Особенно тяжелы побочные эффекты лишь в первые 28 дней. «После этого в 80% случаев осложнения купируются, и врач должен рассказать об этом своему пациенту, чтобы отказов от лечения было меньше».

Вообще, выбор тактики терапии — всегда ответственный вопрос для онколога. По мнению кандидата медицинских наук Кристины Орловой, сотрудника отделения биотерапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина, представившей свои клинические примеры пациентов, участвовавших в исследовании coBRIM, эффективность комбинированного лечения была очевидной: частичный клинический ответ регистрировался сразу. Но при назначении лечения важно учитывать многие факторы — состояние пациента, распространенность опухоли, мутацию BRAF.

«У больных с мутацией при назначении комбинированного лечения возможно добиться, как показывает опыт, и повышения показателя общей выживаемости, и частоты объективного ответа на терапию, что дает нам надежду на перевод заболевания в хроническую стадию», — считает Кристина Орлова.

По мнению всех участников симпозиума, используя комбинированное лечение метастатической и неоперабельной меланомы, можно не только достичь быстрого противоопухолевого эффекта, но и замедления процесса развития резистентности. По всем данным, сочетанная терапия значительно лучше, чем монотерапия, и это новая тенденция в лечении меланомы.

— Безусловно, мы живем в эру бурных изменений в области лечения больных с метастатической меланомой, — отметил профессор Лев Давыдов, руководитель отделения биотерапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина, председатель симпозиума. — Если раньше эти пациенты расценивались как безнадежные, то уже первые результаты действия таргетных препаратов онкологов ошеломили, и сейчас мы медленно, но верно входим в сообщество эффективного лечения меланомы.

На правах рекламы

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь