Эффективность Гептрала® в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией

У 19 пациентов с различными злокачественными опухолями проведена оценка эффективности препарата Гептрал® (адеметионин) при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Показано, что при 4-недельном приеме Гептрала® внутрь по 400 мг 2 раза в день уровень трансаминаз снизился до нормы у 10 из 12 пациентов с 1-й степенью гепатотоксичности. Для нормализации уровня трансаминаз при 2-й степени гепатотоксичности потребовался более длительный прием Гептрала® (от 2 до 4 месяцев). Режим химиотерапии в период применения Гептрала® не менялся.

Введение

Противоопухолевая цитостатическая терапия обычно оказывает повреждающее действие на различные органы и системы организма. Гепатотоксичность является одним из наиболее частых побочных эффектов химиотерапии и зависит от препарата, доз и схем его применения, а также сопутствующих хронических заболеваний печени [1]. Печеночная токсичность может требовать изменения режима лечения, удлинения интервалов между курсами, а в ряде случаев – прекращения лекарственной терапии. Все это негативно сказывается на психическом состоянии пациентов и результатах лечения.

На сегодняшний день механизмы токсического повреждения печени цитостатиками до конца не изучены, а в современной отечественной литературе обнаруживается не так много работ, посвященных этой проблеме.

Эффективность гепатопротекторов связана с их правильным и своевременным назначением, при том что реальная практика их применения зачастую является хаотичной и неадекватной.

Метаболизм лекарственных препаратов в печени проходит несколько основных этапов: первый – с участием системы цитохрома Р450, монооксигеназ и других ферментов; второй – биотрансформация, конъюгация метаболитов с эндогенными молекулами; третий – транспорт и экскреция продуктов биотрансформации. Важную роль в развитии токсического повреждения печени играют реактивные метаболиты и свободные радикалы. Реактивные метаболиты связываются с белками и липидами мембран, вызывая их перекисное окисление [2]. Это ведет к развитию структурных и функциональных нарушений, повышающих активность аминотрансфераз и вызывающих гибель гепатоцитов [3].

Цитостатики могут вызывать любые известные повреждения печени, включая некроз, стеатоз, фиброз, холестаз и поражение сосудов [4, 5]. До 90 % проявлений гепатотоксичности включают:

1) острый гепатоцеллюлярный гепатит,

2) острый холестатический гепатит и

3) смешанный гепатит [6].

В 1920 г. впервые описана обструкция и дилатация печеночных синусов (венооклюзионное заболевание) как летальная интоксикация в результате употребления ядовитых растений. Данная морфологическая форма характеризуется повреждением синусоидальных эндотелиальных клеток вследствие активации металлопротеиназ и оксидативного стресса [7].На рис. 1 представлена морфологическая картина индуцированного цитостатиками стеатоза, которая характеризуется наличием больших капель жира в гепатоцитах. В среднем частота стеатоза составляет 30 %.

Стеатогепатит связан с оксидативным стрессом, следствием которого является повреждение митохондрий гепатоцитов.

Ниже представлены группы лекарственных препаратов, вызывающих различные варианты токсического повреждения печени [8]:

1. алкилирующие агенты (циклофосфан, иофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил и др.) могут приводить к развитию центролобулярного или перипортального повреждения, холестаза, в ряде случаев на фоне холестаза развивается воспаление;
2. антиметаболиты (фторурацил – ФУ, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин) вызывают развитие венооклюзионной болезни, холестаз и оказывают прямое цитотоксическое повреждающее действие на гепатоциты;
3. производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин) приводят к истощению внутрипеченочных запасов глутатиона, что увеличивает риск окислительного повреждения печени;
4. противоопухолевые антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, митоксантрон) повреждают мембрану гепатоцита с образованием свободных радикалов;
5. винкаалколоиды и таксаны вызывают различные токсические повреждения печени, включая стеатогепатиты;
6. ингибиторы топоизомеразы I (этопозид, иринотекан, топотекан) при биотрансформации образуют токсический метаболит SN-38;
7. производные платины вызывают стеатозы, стеатогепатиты, венообструктивную болезнь;
8. интерфероны, интерлейкины приводят к активации T-киллеров и цитокинов, а также к прямому токсическому повреждению гепатоцитов;
9. гормонотерапия (тамоксифен, антиандрогены) может приводить к развитию холестаза;
10. таргетная терапия (бевацизумаб) в ряде случаев ассоциируется с синусоидальной дилатацией.

Таким образом, в большей или меньшей ...

Снеговой А.В., Манзюк Л.В.