Эффективность и безопасность вагинального эстриола в ультранизкой дозе в терапии генитоуринарного менопаузального синдрома: много­центровое рандомизированное контролируемое испытание III фазы

Актуальность: Стандартом лечения женщин с генитоуринарным менопаузальным синдромом является местная гормональная терапия эстриолом. Необходимые дозы эстриола для лечения симптомов и минимизации риска для пациента продолжают обсуждаться.
Цель: Сравнить эффективность и безопасность лекарственных препаратов для вагинального введения, содержащих эстриол 50 мкг/г (гель) и 500 мкг/0,5 г (крем), в терапии постменопаузального атрофического вагинита.
Материалы и методы: Дизайн – многоцентровое открытое проспективное рандомизированное сравнительное клиническое испытание в параллельных группах с активным контролем III фазы. Работа выполнена на базе 8 исследовательских центров России с 2016 по 2018 гг. В исследование включены 120 пациенток в постменопаузе в течение не менее 1 года с вульвовагинальной атрофией (ВВА), которые были рандомизированы на группу I (n=60) – получавшие гель с эстриолом вагинально 50 мкг и группу II (n=60) – получавшие крем с эстриолом вагинально 500 мкг по схеме (препараты применялись пациентками самостоятельно в течение 3 недель ежедневно 1 раз в день на ночь, далее проводилась поддерживающая терапия со снижением дозы до 2 раз в неделю на протяжении 9 недель). Общая продолжительность терапии – 12 недель. Критерий основного исхода – увеличение значения зрелости вагинального эпителия (ЗЗВЭ). Оценивали также частоту облегчения или исчезновения симптомов и клинических признаков ВВА, рН влагалищного содержимого, безопасность.
Результаты: Увеличение ЗЗВЭ от исходного составило 21,4 (SD 21,1) и 18,9 (SD 21,6) балла в I и
II группах соответственно, Δ=2,47 (95% ДИ: -4,07;9,01 баллов, р=0,27), что не превышает верхнюю границу ДИ 10% и свидетельствует об отсутствии разницы в показателе ЗЗВЭ после 12 недель терапии между обоими препаратами. Наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов ВВА, снижение рН влагалищного содержимого, сопоставимое между группами. Сравниваемые препараты переносились хорошо, было зарегистрировано всего 15 нежелательных явлений (НЯ): 5 (33,3%) –
в I группе и 10 (66,7%) – в группе II, серьезные НЯ не зарегистрированы. Установленные НЯ согласуются с известной информацией о безопасности, количество зарегистрированных случаев сопоставимо в обеих группах.
Заключение: Эффективность ультранизкой дозы 50 мкг/сут вагинального геля эстриола в улучшении симптомов и клинических признаков ВВА аналогична препарату вагинального крема с эстриолом в стандартной дозе (500 мкг/сут). Безопасность обоих лекарственных средств сопоставима.

Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) – хроническое заболевание, возникающее в перименопаузальном возрасте, характеризующееся широким спектром субъективных симптомов и клинических признаков, таких как сухость влагалища, зуд, жжение, нарушения мочеиспускания, снижение любрикации и диспареуния, вызванных недостатком эстрогенов, и имеющее прогрессирующие течение [1–3]. Кроме того, ГУМС в значительной степени связан со стрессовым или смешанным недержанием мочи, гиперактивным мочевым пузырем и пролапсом стенок влагалища [4]. Симптомы ГУМС в той или иной степени присутствуют у 15% женщин в пременопаузе, тогда как у подавляющего большинства женщин (50-70%), они наблюдаются в постменопаузе [4]. При этом наиболее распространенным его проявлением является вульвовагинальная атрофия (ВВА) (снижение влажности – 93,7%, истончение стенок и исчезновение складок влагалища – 78,4%). Пациентки с ВВА по сравнению с женщинами без него в исследовании EVES имели более старший возраст (53 против 59 лет; р<0,001), тяжелые симптомы (индекс вагинального созревания <15 – 78 против 6%; р<0,05) и снижение сексуальной функции (7 против 12 баллов; р<0,001) [5]. ГУМС оказывает влияние на качество жизни женщин в постменопаузе, особенно на половую функцию, самовосприятие и образ тела [6].

В отличие от вазомоторных симптомов, которые со временем становятся менее выраженными, симптомы ГУМС прогрессируют и имеют тенденцию ухудшаться, если их не лечить, и редко разрешаются спонтанно [7], что определяет необходимость их раннего выявления и своевременного начала терапии. Основной целью лечения является облегчение симптомов. Согласно консенсусу Северо-Американского общества по менопаузе (NAMS) 2020 г., лечение первой линии при легких проявлениях состоит из негормональной терапии, такой как любриканты и увлажняющие средства, особенно для сексуально активных женщин; в то время как местная гормональная терапия считается «золотым стандартом» при среднетяжелом и тяжелом течении, или когда результаты лечения другими средствами неудовлетворительны [8]. Данное положение поддерживается многими авторами [1, 9–11]. Однако систематический обзор и метаанализ РКИ, выполненный в 2021 г. показал, что увлажняющие средства уступают эстрогенам по всем параметрам половой функции [12]. Новые терапевтические подходы с селективными модуляторами рецепторов эстрогена или лазерными технологиями рассматриваются как альтернативные варианты, но необходимы дальнейшие исследования для изучения эффективности и возможности внедрения в клиническую практику [1]. Долгосрочная безопасность вагинального дегидроэпиандростерона и агонистов/антагонистов эстрогенов отсутствуют [8, 10].

Слизистая оболочка нижних отделов полового тракта и мочевыделительной системы очень чувствительна к воздействию эстрогенов [1], что определяет патогенетическую обоснованность применения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) эстрогенами. Мета-анализ 30 исследований продемонстрировал улучшение симптомов ВВА при использовании эстрогенов локально по сравнению с плацебо (ОШ=4,1; 95% ДИ: 1,9–8,9) [13]. Кроме того, ранее было показано, что местное применение эстриола лучше других средств устраняет атрофические изменения и эффективно у 80–90% пациенток, тогда как системные препараты МГТ эффективны в 50–75% случаев [14].

Эстриол применяется местно в низких дозах, как правило 0,05 мг на протяжении длительного времени (от 2–3 лет до пожизненного применения) [14–16]. В ряде исследований было продемонстрировано отсутствие системного действия и влияния на эндометрий, однако долгосрочные последствия и безопасность этого режима не достаточно изучены [1]. По данным Shifren J.L., вагинальные кольца с эстрогеном в очень низких дозах (7,5 мкг/день) или таблетки (10 мкг) не изменяли уровни эстрадиола в сыворотке, по сравнению с исходным уровнем и оставались в диапазоне от 3 до 11 пг/мл; в случае вагинальных эстрогеновых кремов (эстрадиол или конъюгированные эстрогены) концентрация эстрадиола в сыворотке варьировала в зависимости от частоты введения и дозы [10]. Имеется сообщение, что использование крема, содержащего эстрадиола валерат, может вызывать побочные эффекты, такие как болезненность молочных желез, гиперплазия эндометрия и вагинальное кровотечение у некоторых женщин [17]. Кроме того, эффект вагинальной терапии эстрогенами у женщин с тромбозом в анамнезе еще не изучен.

Ученые пришли к выводу, что препарат, содержащий эстроген, для лечения ГУМС должен отвечать таким требованиям, как уменьшение симптомов при отсутствии системного действия и стимуляции чувствительных к эстрогену тканей, кроме влагалища, с минимальными побочными эффектами. Одним из направлений поиска лекарственных средств, отвечающих этим требованиям, является снижение дозы эстрогена [16].

В предварительном исследовании эффективности и безопасности вагинального геля с 0,005% эстриола, содержащего ультранизкую дозу эстриола на одно применение (50 мкг), для местного лечения ВВА, показано его превосходство по сравнению с плацебо в отношении индекса созревания эпителия и рН влагалища, устранения сухости и улучшении общей оценки симптомов при отсутствии изменений толщины эндометрия по сравнению с исходным [18].

Таким образом, актуальным является изучение средств, содержащих эстриол в ультранизких дозах, для лечения ГУМС.

Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность лекарственных препаратов для вагинального введения, содержащих эстриол 50 мкг/г (гель) и 500 мкг/0,5...

0,001),>

Дикке Г.Б., Гурская Т.Ю., Прокофьева С.В., Стольникова И.И., Андреева А.С., Репина Н.Б., Яговкина Н.В., Теплых С.В., Федорова Е.П.